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        聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的效果及對肝功能和肝纖維化的影響

        2019-07-23 03:53:40周紅楊鳳王容唐坤倫王文平
        疑難病雜志 2019年7期
        關(guān)鍵詞:卡韋抗病毒肝功能

        周紅,楊鳳,王容,唐坤倫,王文平

        盡管已研發(fā)出兼具安全性與有效性的乙肝疫苗,但乙肝病毒(HBV)感染仍屬于全球范圍內(nèi)的嚴峻公共衛(wèi)生問題,約有1/4的感染者在5年內(nèi)進展為慢性乙型肝炎(CHB)[1]。CHB作為常見的肝臟炎性病變,可引起全身多器官功能損害,嚴重威脅患者生命健康,且該類患者中10%~20%可迅速演變?yōu)楦斡不?%~5%則將發(fā)展至原發(fā)性肝癌(HCC)[2],由于病情變化具有不可逆性,其預(yù)后效果往往令人堪憂。臨床多將長期持續(xù)性抑制或終止HBV復(fù)制為CHB的主要治療目標,可杜絕或延緩終末期肝病發(fā)生,以提高患者生命質(zhì)量與延長生存時間[3]。目前常用的抗HBV藥物主要包括干擾素(IFN)與核苷(酸)類似物(NAs)兩大類,恩替卡韋作為后者的代表性藥物,其抑制HBV DNA復(fù)制療效的臨床研究已開展較多,由于具備耐藥率低、安全性良好等優(yōu)勢,已成為CHB抗病毒治療的首選之一[4]。聚乙二醇干擾素α-2a(PegIFNα-2a)是IFNα與不同分子量Peg連接而成的長效IFN類藥物,由于半衰期相較于普通IFN更長,用藥劑量與頻次均大幅減少,尤其適宜于CHB長期治療[5]。然而目前臨床將兩類藥物聯(lián)合作為抗HBV方案的研究仍較少,對肝功能、肝纖維化的改善趨勢也不甚清楚,基于此,現(xiàn)觀察PegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB的臨床效果,報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料 回顧性分析2013年11月—2018年1月四川省遂寧市中心醫(yī)院感染科診治CHB患者48例的臨床資料,采用PegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋方案者納入聯(lián)合組(n=27),單用恩替卡韋進行治療者納入對照組(n=21)。聯(lián)合組:男18例,女9例,年齡21~65(35.3±8.2)歲;病程2~20(12.7±5.0)年;血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)(180.5±65.2)U/L;HBV DNA水平(7.62±0.54)lg copies/ml;肝硬化16例,黃疸22例,食欲不振19例,脾功能亢進13例;合并糖尿病9例,高血壓病15例,高脂血癥11例;CHB家族史10例。對照組:男15例,女6例,年齡23~64(36.4±7.8)歲;病程2~19(12.4±4.8)年;血清ALT(173.4±68.1)U/L;HBV DNA水平(7.80±0.55)lg copies/ml;肝硬化14例,黃疸18例,食欲不振17例,脾功能亢進11例;合并糖尿病6例,高血壓病11例,高脂血癥8例;CHB家族史9例。2組一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,患者及家屬同意并簽署知情同意書。

        1.2 選擇標準 (1)納入標準:①臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果均符合CHB相關(guān)診斷標準及抗病毒治療指征[6];②年齡18~65歲;③臨床資料完整,且對治療方案知情同意。(2)排除標準:①診斷出重疊感染其他類型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒(HIV);②合并酒精性、脂肪性、藥物性肝病或肝膽胰腺腫瘤;③伴有自身免疫性疾病或甲狀腺疾病、心腦肺腎疾病,血液系統(tǒng)功能異常;④6個月內(nèi)有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)藥物應(yīng)用史;⑤對研究所用藥物有過敏反應(yīng),或治療時間不足48周;⑥存在認知、精神障礙而無法配合治療;⑦未能戒斷酗酒或吸毒;⑧妊娠期、備孕期或哺乳期婦女。

        1.3 治療方法 所有患者均常規(guī)給予抗炎、保肝、抗纖維化及免疫調(diào)節(jié)治療,并服用恩替卡韋片(博路定,中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))0.5 mg/次,1次/d;聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素α-2a注射液(派羅欣,瑞士Hoffmann-La Roche有限公司生產(chǎn))180 μg/次,1次/周,2組均持續(xù)治療48周后觀察療效。

        1.4 觀察指標與方法 清晨空腹采集患者肘靜脈血5 ml待測。

        1.4.1 轉(zhuǎn)陰率計算: 血清樣品采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù),經(jīng)由變性、退火、延伸等步驟制備循環(huán)模板擴增,以熒光素染色凝膠電泳法檢測HBV DNA水平,結(jié)合乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝e抗原(HBeAg)/乙肝e抗體(HBeAb)、乙肝核心抗體(HBcAb)在相關(guān)治療指南中的基線水平進行對比[7],計算治療后轉(zhuǎn)陰情況。

        1.4.2 肝功能檢測:參考Child-Pugh肝功能分級標準評估患者肝功能[8],分別對肝性腦病分期、腹水分度、TBil水平、Alb水平、凝血酶原時間(PT)延長情況進行整合計分,每項嚴重程度均以1~3分計算,將5~6分者歸為A級,7~9分者歸為B級,≥10分者歸為C級,分數(shù)或級別越高表示肝功能越差。

        1.4.3 肝纖維化檢測:清晨空腹采集患者肘靜脈血5 ml待測,4℃低溫下充分凝血反應(yīng)30 min,離心提取血清保存于-80℃冰箱待測,采用血清層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、透明質(zhì)酸酶(HA)對應(yīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(均購自R&D Systems公司)檢測,嚴格按照其說明書進行,并在酶標儀中讀取吸光度值,繪制標準曲線并計算對應(yīng)指標的待測濃度;應(yīng)用肝臟瞬時彈性檢測儀,于患者平臥狀態(tài)下,測定右腋前線與腋中線之間的第7~9肋間,以25~65 mm深度的肝臟剪切波通過速率重復(fù)測量10次,計算均值為肝臟硬度(LSM)值(正常參考范圍2.8~7.4 kPa,代償期肝硬化7.4~12.3 kPa,進展期肝硬化12.4~17.3 kPa,確診肝硬化≥17.4 kPa)。

        1.4.4 細胞免疫指標檢測:清晨空腹采集患者肘靜脈血5 ml待測。經(jīng)由抗體標記、紅細胞裂解、避光溫育、離心、重懸等操作后,以流式細胞儀檢測CD4+、CD8+、自然殺傷(NK)細胞(CD2+CD3-CD16+CD56+),計算CD4+/CD8+比值。

        2 結(jié) 果

        2.1 2組轉(zhuǎn)陰率比較 治療48周后,聯(lián)合組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而2組HBsAg、HBeAg/HbeAb、HBcAb轉(zhuǎn)陰率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

        2.2 2組患者Child-Pugh肝功能分級比較 治療48周后,2組Child-Pugh肝功能分級均較治療前下降,且聯(lián)合組低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

        2.3 2組患者肝纖維化比較 治療48周后,2組血清LN、PCⅢ、HA及LSM水平均較治療前有顯著下降,且聯(lián)合組明顯低于同期對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

        2.4 2組患者細胞免疫指標比較 治療48周后, 2組外周血CD4+/CD8+、NK細胞水平均較治療前提升,且聯(lián)合組明顯高于同期對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

        2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療48周內(nèi),2組血小板減少、貧血、甲狀腺功能異常、頭痛、惡心等不良反應(yīng),均較為輕微,且在停藥后自行緩解。并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表5。

        注:a采用Fisher精確概率法

        表2 2組患者治療前后Child-Pugh肝功能分級比較 [例(%)]

        表3 2組患者治療前后血清LN、PCⅢ、HA及LSM水平比較

        組 別時間CD4+/CD8+NK細胞(%)對照組治療前1.25±0.236.4±1.4(n=21)治療48周后1.43±0.2714.3±4.2聯(lián)合組治療前1.36±0.216.2±1.5(n=27)治療48周后1.71±0.3617.7±5.6t/P對照組內(nèi)值2.326/0.0258.177/<0.001t/P聯(lián)合組內(nèi)值4.364/<0.00110.307/<0.001t/P治療后組間值2.971/0.0052.319/0.025

        3 討 論

        HBV隸屬于嗜肝DNA病毒科,該病毒并不直接對宿主肝細胞產(chǎn)生損傷作用,可通過激活免疫系統(tǒng)對肝細胞產(chǎn)生過度免疫應(yīng)答,從而間接導(dǎo)致病理性炎性損傷及壞死[9],因此CHB患者肝功能恢復(fù)有賴于HBV清除效率。據(jù)相關(guān)文獻報道,NAs可通過阻斷HBV聚合酶上核苷結(jié)合位點,與自然底物三磷酸脫氧腺苷產(chǎn)生競爭作用,終止DNA鏈延伸及病毒復(fù)制流程[10],藥物適應(yīng)范圍較為廣泛,并且口服給藥相對方便,70%~90%患者可在短期內(nèi)迅速控制HBV DNA水平[11]。恩替卡韋化學(xué)本質(zhì)是環(huán)戊酰鳥苷的類似物,口服后可代謝為三磷酸鹽被迅速吸收,30~90 min內(nèi)達到血藥濃度峰值[12],可高選擇性抑制HBV多聚酶啟動及前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負鏈形成,同時導(dǎo)致病毒逆轉(zhuǎn)錄酶失活,其抗病毒作用相較于同類型的阿德福韋酯更強且藥效持久[13]。本研究中,2組患者治療后肝功能均有明顯提高,其中聯(lián)合組提高幅度更大,且HBV DNA轉(zhuǎn)陰率更高,這表明恩替卡韋可通過抑制HBV復(fù)制減少肝功能受損程度,聯(lián)合應(yīng)用PegIFNα-2a還可加快肝功能轉(zhuǎn)歸,究其原因與二者從不同機制協(xié)同減弱HBV病理作用有關(guān)。有學(xué)者得到與本研究類似的結(jié)論,但考慮NAs對HBeAg、HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較低,往往需要長期治療甚至終身服藥,耐藥變異風(fēng)險較大[14],長期隨訪監(jiān)測醫(yī)療資源投入較高,且患者用藥依從性也不易保持,一旦停藥容易引起病毒學(xué)復(fù)發(fā)甚至病情惡化,故臨床應(yīng)用仍受到一定限制。

        肝纖維化是肝炎向肝硬化進展的必經(jīng)途徑,早期纖維化多局限于匯管區(qū)、肝小葉膠原性組織增生沉積,而晚期纖維化則將累及肝細胞外基質(zhì),引起肝竇毛細血管硬化及大血管血栓形成[15]。相關(guān)研究表明,肝纖維化組織本質(zhì)是肝竇內(nèi)星狀細胞與匯管區(qū)肌纖維母細胞異常激活而合成大量膠原纖維、彈性纖維、氨基多糖等聚集體[16],是HBV感染后反復(fù)炎性刺激損傷、自修復(fù)過程的病理結(jié)局,因而抗病毒治療仍是減緩炎性壞死導(dǎo)致纖維化進程的主要臨床策略。本研究中,2組患者經(jīng)過治療后肝纖維化指標及LSM值均顯著減低,且聯(lián)合組減低趨勢更大,提示PegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋能通過有效抑制HBV復(fù)制,減少病毒DNA載量,削弱炎性損傷—修復(fù)循環(huán)作用,并減少肝臟細胞炎性壞死或凋亡,阻止或延緩纖維化進展。PegIFNα-2a采用40kDa分子量Peg合成,相比于采用12kDa分子量的PegIFNα-2b,血藥濃度更為穩(wěn)定,藥物載體保護IFNα作用更強,半衰期也更長,藥物分布更易于集中在肝臟與外周血[17],由于血液容量相仿,故前者無需參照體質(zhì)量設(shè)計給藥劑量。

        不同于慢性丙型肝炎(CHC)患者一經(jīng)確診均需立即開展規(guī)范的抗病毒治療措施,CHB患者通常需確??共《局委熖幱谧罴褧r機,否則將造成醫(yī)療資源浪費,并增加后續(xù)治療難度[18]。何佳奇等[19]指出,如CHB患者免疫應(yīng)答不充分,抗病毒治療無法協(xié)同免疫機制發(fā)揮最佳效果;如CHB患者免疫應(yīng)答過強,則易在IFN治療中導(dǎo)致肝功能損害加重甚至肝衰竭。IFN作為具有免疫調(diào)節(jié)的天然細胞因子,同樣對肝臟內(nèi)病毒具有較強清除能力,盡管耐藥率較低,但相對NAs類藥物作用較弱,且由于廣泛參與機體生理作用,該類藥物并不能應(yīng)用于失代償期肝硬化及重型肝炎患者,可能引起較多藥物不良反應(yīng),其安全性一度遭到臨床質(zhì)疑。本研究發(fā)現(xiàn),2組治療后HBsAg、HBeAg/HbeAb、HBcAb轉(zhuǎn)陰率差異不大,但聯(lián)合組細胞免疫功能改善效果較對照組更佳,加用PegIFNα-2a也并未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,這說明PegIFNα-2a能有效增強淋巴細胞對肝內(nèi)感染靶細胞的特異性細胞毒性作用,調(diào)節(jié)細胞免疫功能維持在有助于抗病毒治療發(fā)揮作用的水平內(nèi)。聯(lián)合用藥方案安全性較好,導(dǎo)致的不良反應(yīng)均較為輕微,每日口服給藥方便,患者容易耐受,研究中未見脫落病例,一定程度減少其耐藥性,但仍需密切對患者臨床表現(xiàn)及生化指標進行持續(xù)監(jiān)測。由于隨訪時間有限,2組免疫應(yīng)答水平未獲得滿意療效,應(yīng)在未來研究中通過擴大樣本量并延長觀察時間獲得更有說服力的結(jié)論。

        表5 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

        綜上所述,PegIFNα-2a聯(lián)合恩替卡韋治療CHB能通過有效消除HBV,改善患者肝功能、肝纖維化、LSM值及細胞免疫功能,近期療效較好且安全性突出,對患者預(yù)后康復(fù)有利。

        利益沖突:無

        作者貢獻聲明

        周紅、楊鳳:提出實驗思路,設(shè)計實驗方案,起草及修改論文;王容、唐坤倫:提出意見,指導(dǎo)修改;王文平:收集整理材料及文獻

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