符沙沙，歐宗興，陳宗存，陳小莊

（1.海南省人民醫(yī)院 老年病科，海南 ?？?570311；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院 呼吸內(nèi)科，海南 海口 570208；3.海南醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

我國40 歲以上人群中慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）患病率約為9.3%[1]。COPD 患者中約11%合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）[2]，中重度COPD 患者中達(dá)65.9%[3]。COPD合并OSAHS 簡稱重疊綜合征（overlap syndrome,OS），兩者共存死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。目前對OS的認(rèn)識尚有爭議。近期報(bào)道OS 發(fā)病可能涉及炎癥和氧化應(yīng)激[5]。脂聯(lián)素是COPD 新的炎癥標(biāo)志物[6]。8-異前列腺素F2α是氧化應(yīng)激較好的標(biāo)志物。本研究探討OS 與血清脂聯(lián)素及8-異前列腺素F2α之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2011年1月—2017年6月海南省人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科、老年病科病房住院的穩(wěn)定期COPD 患者 80 例，OS 患者40 例。COPD 組：男性57 例，女性23 例；平均年齡（64.94±8.23）歲。OS 組：男性29 例，女性11 例；平均年齡（66.93±8.22）歲。所有入選對象均行肺功能檢查及多導(dǎo)睡眠圖（Polysomnogram,PSG）監(jiān)測。COPD、OSAHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①COPD[7]，存在慢性咳嗽、咳痰，進(jìn)行性加重呼吸困難及有COPD 危險(xiǎn)因素接觸史，使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1%＜70%；②OSAHS[8]，白天嗜睡，夜間睡眠呼吸不規(guī)則和打鼾，每小時(shí)呼吸暫停+低通氣≥5 次，或者每7 h 呼吸暫停+低通氣次數(shù)＞30 次。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～90 歲；②符合COPD 或OS 診斷標(biāo)準(zhǔn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神病或其他原因不能配合檢查者；②患有急性感染、嚴(yán)重高血壓、高脂血癥、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腫瘤、心功能3 級以上者；③嚴(yán)重肝腎功能受損者；④患有血液系統(tǒng)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)、其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑤近1 個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素、非甾體抗炎藥物及免疫抑制劑者；⑥正服用巴比妥等抑制睡眠及呼吸中樞藥物者；⑦COPD 急性加重期、合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管擴(kuò)張、哮喘、肺炎者。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患者年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙等基本資料。所有患者于清晨空腹抽取肘靜脈血2 ml，3 000 r/min 室溫離心20 min，EP 管收集離心所得血清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測。人脂聯(lián)素試劑盒購自美國R＆D 公司，8-異前列腺素F2α試劑盒購自上海索萊寶生物科技有限公司。采用ELISA 檢測，酶標(biāo)儀購自美國BIO-RAD 公司，由專人嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，采用多重線性回歸分別分析OS 與脂聯(lián)素、8-異前列腺素F2α的相關(guān)性，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者性別、年齡、吸煙情況、血壓、血糖、血脂比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。OS 組患者BMI 高于COPD 組（P＜0.05），F(xiàn)EV1%低于COPD 組（P＜0.05）。OS 組患者脂聯(lián)素低于COPD 組（P＜0.05），8-異前列腺素F2α高于COPD 組（P＜0.05）。見表1。

2.2 脂聯(lián)素與OS 的相關(guān)性

采用多重線性回歸分析，調(diào)整BMI、FEV1%后，相對單純COPD，OS 和血清脂聯(lián)素有負(fù)向影響（P＜0.05）。調(diào)整年齡、性別、BMI、FEV1%、吸煙、血糖、血脂、血壓后，OS 和血清脂聯(lián)素有負(fù)向影響（P＜0.05）。見表2。

2.3 8-異前列腺素F2α 與OS 的相關(guān)性

采用多重線性回歸分析，調(diào)整BMI、FEV1%后，相對單純COPD，OS 與8-異前列腺素F2α有正向影響（P＜0.05）。調(diào)整年齡、性別、BMI、FEV1%、吸煙、血糖、血脂、血壓后，OS 和8-異前列腺素F2α有正向影響（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 脂聯(lián)素與OS 聯(lián)系的多重線性回歸分析

表3 8-異前列腺素F2α 與OS 聯(lián)系的多重線性回歸分析

3 討論

OS 是指COPD 和OSAHS 同時(shí)存在的一種臨床癥候群。在COPD 患者中OSAS 的發(fā)病率高于普通人群，OS 患者的病死率明顯高于單純COPD 患者[4]。

本研究表明，OS 組較單純COPD 組患者具有更高的BMI 和更低的FEV1%，提示OS 組患者肥胖更明顯、肺功能更差。KIM 等[9]研究表明，體重每增加10%，OSAHS 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加30%。這可能與脂肪組織在咽喉黏膜沉積導(dǎo)致上呼吸道的塌陷有關(guān)。FEV1%是評價(jià)肺功能的重要指標(biāo)。羅遐杰等[10]研究表明OS 患者FEV1%較單純COPD 患者低，這可能與OSAHS 加重COPD 患者的氣道阻塞有關(guān)。

本研究單因素分析提示OS 組脂聯(lián)素水平較單純COPD 組低，而8-異前列腺素F2α水平高。多重線性回歸分析表明，在調(diào)整BMI、FEV1%等重要的混雜因素后，OS 組較單純COPD 組具有更低的脂聯(lián)素、更高的8-異前列腺素F2α水平。單因素及多因素分析均提示OS與脂聯(lián)素、8-異前列腺素F2α相關(guān)。既往研究表明，在單純COPD 患者中，傳統(tǒng)炎癥因子如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、C 反應(yīng)蛋白水平均有升高[11]。而OS 患者腫瘤壞死因子-α、C 反應(yīng)蛋白水平高于單純COPD 患者，提示OSAHS 加劇COPD 患者的炎癥反應(yīng)過程[12]。本研究采用的脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的新炎癥介質(zhì)，具有抗炎、抗動(dòng)脈硬化等作用，是目前新的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)新的藥物靶點(diǎn)之一[13]。本研究表明，OS 較單純COPD 的脂聯(lián)素水平更低，與傳統(tǒng)炎癥因子反應(yīng)升高不同，說明相對于COPD，OS 不僅存在促炎作用增強(qiáng)，還存在抗炎作用減弱，這在目前國內(nèi)外研究中鮮有報(bào)道，對藥物干預(yù)OS 的炎癥失調(diào)具有一定參考價(jià)值。近年來研究表明，脂聯(lián)素與胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化也相關(guān)[14]，因此，OS 患者脂聯(lián)素降低提示該類患者較單純COPD 患者還可能存在抗胰島素抵抗作用和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用減弱，故可能導(dǎo)致多種代謝紊亂加劇和心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，如更易發(fā)生糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等。脂聯(lián)素降低可能的機(jī)制是：①OS 患者夜間反復(fù)缺氧和微覺醒，可導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，兒茶酚胺分泌增多，通過G（S）蛋白-PKA 依賴途徑抑制脂聯(lián)素基因表達(dá)[15]。②夜間低氧可活化核因子-κB，從而激活白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α，抑制過氧化物酶增生物激活受體介導(dǎo)的脂聯(lián)素基因啟動(dòng)子[16]。8-異前列腺素F2α是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，是氧化應(yīng)激的理想指標(biāo)之一。COPD患者丙二醛水平升高，提示COPD 與氧化應(yīng)激相關(guān)[17]。本研究進(jìn)一步表明OS 較單純COPD 氧化應(yīng)激反應(yīng)更明顯，提示OS 發(fā)病涉及氧化應(yīng)激增強(qiáng)。基礎(chǔ)研究表明，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征模型大鼠中丙二醛水平升高，超氧化物歧化酶水平降低，可能與缺氧導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集、激活，釋放大量活性氧相關(guān)[18]。因此，COPD 與OSAHS 并存加劇炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的病理生理過程，且兩者可以相互促進(jìn)[19]，共同參與OS 的發(fā)生、發(fā)展。OS 患者可能由于肥胖、缺氧等原因，導(dǎo)致炎癥異常加劇和氧化應(yīng)激增強(qiáng)。另外，患者反復(fù)低氧伴間歇性呼吸暫停，使機(jī)體處于低氧-再氧合交替的狀態(tài)，類似缺血再灌注損傷，將加重激活氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[18]。

OS 患者不僅發(fā)病率較高，而且病死率也較高，但目前臨床上對OS 認(rèn)識不足，應(yīng)引起重視。本研究為OS 的調(diào)節(jié)炎癥及抗氧化治療提供一定依據(jù)，對減少OS 的發(fā)生和進(jìn)展具有重要的臨床意義。由于樣本量相對較小，具有一定局限性，今后需要多中心、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。