冉曼利，王敏建，王大開(kāi)

（重慶市精神衛(wèi)生中心精神科，重慶 401147）

孤獨(dú)癥屬神經(jīng)發(fā)育性障礙，目前具體病因不明，環(huán)境因素與遺傳因素共同影響其發(fā)病[1]。精神發(fā)育遲滯是最常見(jiàn)的兒童孤獨(dú)癥共患病，約75%的孤獨(dú)癥患兒伴有精神發(fā)育遲滯，原因在于2種障礙均與腦器質(zhì)性因素有關(guān)[2]。2種障礙共病的診治一直是精神科臨床的難點(diǎn)。帕利哌酮又名9-羥利培酮，主要通過(guò)阻斷5-羥色胺2A（5-HT2A）受體和多巴胺（DA）D2受體發(fā)揮抗精神病作用，在美國(guó)和中國(guó)已被批準(zhǔn)用于青少年（12～17歲）精神分裂癥的治療[3]。但帕利哌酮可引起血清催乳素水平升高，高催乳素血癥可導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)，如月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、溢乳、男性乳房脹痛等[4]。阿立哌唑于2002年經(jīng)美國(guó)批準(zhǔn)上市，2007年批準(zhǔn)增加青少年（13～17歲）精神分裂癥的適應(yīng)證[5]。國(guó)內(nèi)研究表明，帕利哌酮治療孤獨(dú)癥療效與阿立哌唑相當(dāng)[6]，但對(duì)于兩藥治療孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯療效及安全性的相關(guān)報(bào)道較少，本研究中對(duì)此進(jìn)行了臨床對(duì)照觀察?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診治；年齡13～18歲，性別不限；符合《國(guó)際疾病分類手冊(cè)第10版》（ICD-10）中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院三級(jí)醫(yī)師查房確診[1]；有自語(yǔ)、自笑、攻擊、自傷等精神病性癥狀，治療前陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）總分不低于60分。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)，并將帕利哌酮和阿立哌唑經(jīng)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）及美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行備案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病，如肝、腎疾病，內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)疾?。粚?duì)擬用藥物及輔料過(guò)敏或高過(guò)敏。

退出標(biāo)準(zhǔn)：治療中出現(xiàn)病情惡化或嚴(yán)重并發(fā)癥；嚴(yán)重藥品不良事件；受試者或其監(jiān)護(hù)人撤銷(xiāo)知情同意書(shū)。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院門(mén)診及重慶市兒童福利院2018年7月至2018年12月收治的首診孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒42例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為阿立哌唑組（A組）和帕利哌酮組（B組），各21例。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n=21）

1.2 方法

A組患兒口服阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061304，規(guī)格為每片5 mg），初始劑量為每天5 mg，早餐后溫開(kāi)水送服，根據(jù)療效及患兒耐受情況，在2周內(nèi)逐漸增加至每天10～20 mg。B組患兒口服帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170010，規(guī)格為每片 3 mg），初始劑量 3 mg，早餐后溫開(kāi)水送服，根據(jù)療效及患兒耐受情況，通常2周內(nèi)可加至每天6 mg，推薦以每天3 mg的幅度增加劑量，最大治療劑量不超過(guò)每天9 mg。兩組均持續(xù)治療12周。研究期間，禁止使用其他抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑及電休克治療等。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)：采用PANSS評(píng)定精神癥狀，以PANSS總分的減分率[（治療前得分-治療后得分）／（治療前得分-30）×100%]評(píng)估療效，第12周PANSS減分率達(dá)到50% 定義為有效，反之為無(wú)效[7]。

錐體外系副反應(yīng)：采用錐體外系癥狀量表（RSESE）評(píng)價(jià)共 10 個(gè)項(xiàng)目，各項(xiàng)采用 5 級(jí)評(píng)分（0，1，2，3，4 分），總分值越高則錐體外系副反應(yīng)越嚴(yán)重[8]。

不良事件：采用副反應(yīng)量表（TESS）中的“嚴(yán)重度”維度全面評(píng)價(jià)[9]。各項(xiàng)采用 5 級(jí)評(píng)分（0，1，2，3，4 分 ），總分越高則不良事件越嚴(yán)重。

血清催乳素水平：于治療前及治療后2，12周檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表 2至表 5。A組有效率為 85.71%（18 ／21），與 B 組的 80.95% （17 ／21）相當(dāng) （χ2=0.812 3，P=0.367 4 ＞0.05）。

3 討論

孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯的發(fā)病機(jī)制涉及多種綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如脆性X綜合征、21三體綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥[2，10]。患者發(fā)病年齡一般小于18歲，生活自理能力低下，有嚴(yán)重的社交功能障礙，可伴隨沖動(dòng)行為，具有攻擊性，對(duì)其家庭及社會(huì)造成很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。正因?yàn)樵摬〔∫驈?fù)雜，且部分輕度患者成年后社會(huì)適應(yīng)能力可能較好，具備一定勞動(dòng)能力，故治療中應(yīng)考慮個(gè)體化因素，盡量選擇對(duì)其家庭生活影響較小的藥物。

表2 兩組PANSS總分及陰性癥狀評(píng)分比較（± s，分，n=21）

表2 兩組PANSS總分及陰性癥狀評(píng)分比較（± s，分，n=21）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

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表3 兩組基本病理評(píng)分及陽(yáng)性癥狀評(píng)分比較（± s，分，n=21）

表3 兩組基本病理評(píng)分及陽(yáng)性癥狀評(píng)分比較（± s，分，n=21）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與A組比較，#P＜0.05。

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表4 兩組患兒催乳素水平及RSESE評(píng)分比較（± s，n=21）

表4 兩組患兒催乳素水平及RSESE評(píng)分比較（± s，n=21）

注：PRL為催乳素，RSESE為錐體外系癥狀量表。

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表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=21]

本研究結(jié)果顯示，治療2周時(shí)A組患兒的陽(yáng)性癥狀積分下降趨勢(shì)明顯大于B組（P＜0.05），兩組患兒的PANSS總分和陰性癥狀積分、基本病理評(píng)分各時(shí)間點(diǎn)比較均無(wú)顯著差異，說(shuō)明阿立哌唑用于孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒急性期治療時(shí)比帕利哌酮起效更快，但總療效與帕利哌酮相當(dāng)。應(yīng)用帕利哌酮、阿立哌唑均會(huì)引起錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加、催乳素水平升高等不良反應(yīng)。與B組比較，A組患兒催乳素水平升高、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)較少，說(shuō)明阿立哌唑治療孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯患兒更有優(yōu)勢(shì)。

帕利哌酮緩釋片是利培酮的主要代謝產(chǎn)物，通過(guò)拮抗 D2受體、5-HT2A受體、α 型腎上腺素能 1（α1）受體、α 型腎上腺素能 2（α2）受體和組胺（H1）受體改善陽(yáng)性癥狀、情感障礙、陰性癥狀等精神病性癥狀[11]。阿立哌唑?yàn)?-HT受體拮抗劑，可作用于人體腦干部位神經(jīng)元終端突觸后膜，通過(guò)發(fā)揮多巴胺受體部分激動(dòng)劑的作用拮抗突觸后膜D2受體形成，發(fā)揮多巴胺系統(tǒng)功能緩沖劑的作用，調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和表達(dá)作用[12]。精神病性癥狀患者由于D2受體功能亢進(jìn)而喪失神經(jīng)中樞調(diào)節(jié)情緒平衡的作用，使用阿立哌唑不會(huì)完全阻滯D2受體的激動(dòng)作用，只在其過(guò)度表達(dá)時(shí)起一定阻滯作用，而在其表達(dá)水平過(guò)低時(shí)又起一定激動(dòng)作用，其他抗精神病藥物如利培酮、帕利哌酮會(huì)對(duì)D2受體起阻滯作用，進(jìn)而會(huì)誘發(fā)高催乳素血癥，相比之下，阿立哌唑的優(yōu)勢(shì)較明顯。楊衛(wèi)華[13]研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑利用維持催乳素自身負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制降低催乳素高的水平。李樹(shù)敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑可通過(guò)拮抗5-HT受體使其敏感性降低，進(jìn)而抑制神經(jīng)元攝取5-HT。于海等[15]的研究表明，阿立哌唑?qū)τ蠨2和5-HT受體均有親和力，其藥理作用機(jī)制更有利于改善患者的精神病性癥狀，用其治療可有效降低高催乳素血癥造成的體質(zhì)量增加、閉經(jīng)、月經(jīng)失調(diào)及催乳等。

綜上所述，阿立哌唑治療孤獨(dú)癥伴精神發(fā)育遲滯的療效與帕利哌酮相當(dāng)，對(duì)催乳素影響較小，且不增加不良反應(yīng)。但該病患兒異質(zhì)性較大，本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，需大樣本研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。