李 斐，陳悅涵，李德東

（中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853）

侵襲性真菌感染主要發(fā)生于免疫缺陷患者，尤其是器官移植及長期使用免疫抑制劑的患者，進(jìn)展快，預(yù)后差[1]。美國傳染病學(xué)會(huì)和歐洲傳染病學(xué)會(huì)的指南均建議，應(yīng)在高危情況下（如造血干細(xì)胞移植和持續(xù)化療引起中性粒細(xì)胞減少癥）進(jìn)行抗真菌預(yù)防。目前，預(yù)防侵襲性真菌感染的常用藥物包括唑類、棘白菌素類和多烯類，其中唑類藥物因其有效性和安全性而被廣泛使用[2]。泊沙康唑是新一代唑類抗真菌藥，對(duì)臨床常見病原真菌（包括念珠菌、曲霉菌、接合菌和鐮刀菌屬）均有很好的抑制作用[3-4]，美國食品藥物管理局和我國藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)其主要用途均包括預(yù)防侵襲性曲霉菌和念珠菌感染。雖然許多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）表明了泊沙康唑的優(yōu)勢(shì)，但尚無其預(yù)防侵襲性真菌感染有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[5-10]。本研究中進(jìn)行了相應(yīng)分析，為臨床更好地防治侵襲性真菌感染提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為RCT；研究對(duì)象為侵襲性真菌感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高（但尚未發(fā)生）的患者；干預(yù)措施為試驗(yàn)組患者使用泊沙康唑，對(duì)照組患者使用氟康唑等其他常用抗真菌藥物；結(jié)果指標(biāo)為有效性和安全性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室研究；缺乏對(duì)照組；非預(yù)防性用藥；重復(fù)發(fā)表；泊沙康唑與其他藥物聯(lián)用；藥代動(dòng)力學(xué)研究或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed，EMbase，Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫自建庫至2018年6月的所有相關(guān)文獻(xiàn)。同時(shí)檢索ClinicalTrials.gov，ISRCTN Register，Nederlands Trial Register，ChineseClinical TrialRegistry，AustralianNew Zealand Clinical Trials Registry和UMIN Clinical Trials Registry等臨床試驗(yàn)網(wǎng)站，查找正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)以獲取未發(fā)表的數(shù)據(jù)。檢索詞：運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍算符等制訂檢索式，英文文獻(xiàn)檢索主題詞包括“posaconazole”“Noxafil”“antimicotic”“antifungal”“mycotic infection”“fungemia”“fungi”“Fungus”“fungous infection”“fungal infection”。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

采用Jadad量表，分別從隨機(jī)化、分配隱藏、盲法、隨機(jī)序列產(chǎn)生、退出與失訪5個(gè)方面評(píng)價(jià)RCT的質(zhì)量，滿分5分，1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量[11]。由2名評(píng)價(jià)員分別篩選符合入選條件的文獻(xiàn)，如有分歧則通過協(xié)商解決或經(jīng)第3人裁定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan 5.0軟件統(tǒng)計(jì)和分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)行Cochrane χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以比值比（OR）作為有效性、安全性評(píng)價(jià)的效應(yīng)量。各研究間若無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）則采用固定效應(yīng)模型分析，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.05，I2≥50%）則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，必要時(shí)行亞組分析。Meta分析以試驗(yàn)組與對(duì)照組的有效率或不良反應(yīng)發(fā)生率的合并率差為效應(yīng)尺度。采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢到相關(guān)文獻(xiàn)369篇，包括294篇已發(fā)表文獻(xiàn)和75項(xiàng)未發(fā)表的在研臨床試驗(yàn)。排除117篇數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)，根據(jù)標(biāo)題和摘要排除226篇，再排除22篇不符合要求的文獻(xiàn)，最終獲得4篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究一般情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

共納入4項(xiàng)RCT，1500例受試患者（男性占55.6%），納入研究的一般情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)見表 1。

表1 納入研究的基本情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 有效性評(píng)價(jià)

侵襲性真菌感染率：4項(xiàng)研究[7-10]均有考察。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.54），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與氟康唑組相比，泊沙康唑組顯著降低[OR=0.43，95%CI（0.28，0.66），P=0.000 1]。泊沙 康 唑 組 與 伊 曲 康 唑 組 [OR=0.74，95%CI（0.23，2.35），P=0.61]或兩性霉素B脂質(zhì)體組比較[OR=0.17，95%CI（0.01，3.69），P=0.26]均無顯著差異。詳見圖 1。

死亡率：3項(xiàng)研究[8-10]有報(bào)道。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=25% 、P=0.26，I2=0、P=0.91），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，泊沙康唑組全 因 死 亡 率 無 顯 著 變 化 [OR=0.78，95%CI（0.59，1.03），P=0.08]，但因侵襲性真菌感染所導(dǎo)致的死亡顯著減少[OR=0.31，95%CI（0.14，0.66），P=0.002]。詳見圖 2。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

泊沙康唑用藥后常見不良反應(yīng)包括消化系統(tǒng)不良反應(yīng)（如惡心、腹瀉、嘔吐）和肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)（如高膽紅素血癥和肝酶升高）。4項(xiàng)研究[7-10]均考察了不良反應(yīng)發(fā)生率。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.79），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，泊沙康唑用藥后與其他唑類藥物 [OR=0.91，95%CI（0.73，1.13），P=0.37]或兩性霉素 B 脂質(zhì)體[OR=0.54，95%CI（0.13，2.18），P=0.39]不良反應(yīng)發(fā)生率均相當(dāng)。詳見圖 3。

3 討論

近年來，全球侵襲性真菌感染的發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)，且早期診治困難極大，故給予高風(fēng)險(xiǎn)患者預(yù)防性抗真菌用藥有重要的臨床意義[2，12]。作為新一代唑類抗真菌藥，泊沙康唑已被很多臨床指南列為一線用藥。但由于藥品價(jià)格和用藥經(jīng)驗(yàn)等因素，第1代唑類抗真菌藥物（如氟康唑和伊曲康唑）仍為臨床首選[13-14]。

泊沙康唑在體外有良好的抗真菌作用，抗菌譜和抗菌能力比其他唑類藥物和兩性霉素B更強(qiáng)[4]，且體內(nèi)也顯示出更強(qiáng)的預(yù)防真菌感染的能力。本研究中與泊沙康唑比較的是氟康唑、伊曲康唑等第1代抗真菌藥物，雖然泊沙康唑預(yù)防效果更佳，且與目前已有研究結(jié)論一致[15]，但目前臨床更關(guān)注同為第2代唑類抗真菌藥物的泊沙康唑和伏立康唑的療效評(píng)價(jià)，不過尚無相應(yīng)RCT，僅1項(xiàng)回顧性研究比較了兩藥預(yù)防侵襲性真菌感染的效果，結(jié)果顯示無顯著性差異[16]。目前有2項(xiàng)正在進(jìn)行的RCT比較泊沙康唑和伏立康唑的抗真菌效果（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：NCT01782131和 NCT02180165），結(jié)果值得期待。此外，泊沙康唑與非唑類藥物療效的比較也是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究中納入的1篇文獻(xiàn)考察了泊沙康唑和兩性霉素B脂質(zhì)體的效果，結(jié)果顯示，雖然組間侵襲性真菌感染的發(fā)生率無顯著差異，但泊沙康唑組臨床治療失敗率顯著減少[7]。這與RAAD等[17]的研究結(jié)果一致。

圖1 泊沙康唑組與各對(duì)照組侵襲性真菌感染發(fā)生率Meta分析森林圖

圖2 泊沙康唑組與各對(duì)照組全因死亡率和侵襲性真菌感染相關(guān)死亡率Meta分析森林圖

圖3 泊沙康唑組與各對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

本研究結(jié)果還顯示，泊沙康唑與其他抗真菌藥物尤其是唑類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，這與HACHEM等[16]的研究結(jié)果一致。提示泊沙康唑與其他唑類藥物的用藥安全性相似[18-19]。

綜上所述，與其他唑類藥物相比，泊沙康唑預(yù)防侵襲性真菌感染有著更好的有效性和相似的不良反應(yīng)發(fā)生率。但由于較短的上市時(shí)間和高昂的價(jià)格，臨床使用并不廣泛，因此，相關(guān)研究數(shù)據(jù)不充分[20]。本研究中納入文獻(xiàn)數(shù)量及相關(guān)病例數(shù)有限，故得出的結(jié)論在指導(dǎo)臨床用藥方面尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著更多的國家將泊沙康唑納入“醫(yī)保”范圍（我國于2017年納入），其臨床使用會(huì)越來越廣泛，也越來越規(guī)范。