干卓坤，田海濤

房顫發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而明顯升高，75～84歲住院患者房顫發(fā)病率是35～64歲住院患者的15倍[1]，房顫成為因心律失常住院患者的最常見(jiàn)疾病。房顫不僅是心源性血栓栓塞的主要原因，也是增高危重患者病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。在多個(gè)研究中炎性反應(yīng)和感染被認(rèn)為參與了房顫首發(fā)并增加房顫再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)是老年人最常見(jiàn)院外感染，目前基于老年人房顫的研究較少，尤其對(duì)于老年人感染患者房顫的研究更少。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)是臨床常用感染標(biāo)記物。腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brainnatriuretic peptide，NT-proBNP)水平不僅和房顫發(fā)生有相關(guān)性[4]，而且在急性心力衰竭患者和膿毒血癥患者的對(duì)照研究中，NT-pro-BNP水平變化與CRP相關(guān)[5]。本研究旨在比較PCT、CRP、NT-proBNP對(duì)老年人CAP患者房顫發(fā)病率的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床門(mén)(急)診接診老年人感染患者提供參考和預(yù)警。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2009-02至2013-02在解放軍總醫(yī)院住院的非感染老年患者和CAP老年患者，根據(jù)是否診斷CAP分為CAP組和對(duì)照組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) CAP組：CAP，伴或不伴慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。對(duì)照組：無(wú)感染診斷。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡<65歲；(2)入院診斷含肺部感染以外的其他感染；(3)入院心電圖檢查為非竇性心律；(4)近3個(gè)月發(fā)生急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛；(5)二尖瓣狹窄；(6)入院前已有嚴(yán)重心臟起搏、傳導(dǎo)功能障礙：房室傳導(dǎo)阻滯需要植入起搏器，或存在心室-心房異常傳導(dǎo)通路；(7)心功能差者，紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅳ級(jí)或心臟超聲證實(shí)EF<45%；(8)甲狀腺功能亢進(jìn)病史；(9)自身免疫性疾病；(10)貧血；(11)腎功能不全，肌酐大于176.8mmol/L；(12)肝功能不全；(13)嚴(yán)重血鉀異常(血鉀低于3.0 mmol/L或高于6.0 mmol/L)及其他電解質(zhì)紊亂。

1.2 方法

1.2.1 入院前情況記錄 年齡、吸煙、飲酒史、既往病史(陣發(fā)性房顫、高血壓、冠心病、COPD、糖尿病、慢性心力衰竭、腫瘤)及長(zhǎng)期用藥情況[(β-受體阻斷藥、鈣離子拮抗藥、血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker，ARB)/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、螺內(nèi)酯、胺碘酮)]。

1.2.2 入院檢查 靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部影像(胸部正側(cè)位片或肺部CT，用以診斷CAP)、心臟超聲，測(cè)量左室舒張末期內(nèi)徑和左心房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter of dilation，LAIDd)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF%),測(cè)量有無(wú)二尖瓣狹窄。靜脈采血查血常規(guī)、生化、CRP、NT-proBNP、PCT，如在門(mén)(急)診當(dāng)天已查，記錄上述門(mén)(急)檢查數(shù)值。CRP、NT-pro BNP、PCT檢查值稱(chēng)為其初診值。

1.2.3 住院期間觀察及檢查 (1)觀察住院期間各組房顫發(fā)病率、發(fā)病人數(shù)、房顫類(lèi)型。(2)每次抽血距離上次抽血時(shí)間間隔不超過(guò)2周，查生化觀察電解質(zhì)水平和肝腎功；查NT-pro-BNP、CRP、PCT，記錄NT-pro-BNP、CRP、PCT自入院后3個(gè)月內(nèi)最高觀測(cè)值。

1.2.4 觀察、隨訪 觀察1年內(nèi)房顫發(fā)病率及發(fā)病人數(shù)；診斷并記錄房顫類(lèi)型。

1.2.5 生物標(biāo)志物及其陽(yáng)性界定值 根據(jù)解放軍總醫(yī)院檢驗(yàn)科參考值，設(shè)定PCT>0.5 ng/ml為陽(yáng)性，NT-pro BNP>450 pg/ml為陽(yáng)性，CRP>0.8 mg/L為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 通過(guò)入院檢查排除二尖瓣狹窄3例(對(duì)照組1例，CAP組2例)，最終入選患者156例，均為男性。CAP組120例，對(duì)照組36例。兩組吸煙、飲酒比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但CAP組年齡高于對(duì)照組年齡。CAP組心力衰竭患病比例高于對(duì)照組，其他疾病患病比例均未高于對(duì)照組。其中，對(duì)房顫影響較大的高血壓、冠心病患病比例CAP組低于對(duì)照組(P<0.05)。CAP組螺內(nèi)酯使用比例高于對(duì)照組(P<0.05)，而β-受體阻滯藥使用比例低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組在鈣離子拮抗藥、胺碘酮、ARB/ACEI，以及他汀類(lèi)藥物使用比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組LVEF%均數(shù)均高于50%，但CAP組LVEF%低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組LAIDd、血鉀異常比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)房顫的比較 對(duì)3個(gè)月內(nèi)發(fā)生房顫，預(yù)測(cè)PCT陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最高，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最低的是NT-proBNP初診值，陰性預(yù)測(cè)值最高的是最高觀測(cè)值，陰性預(yù)測(cè)值最低的是PCT初診值(表2)。

2.3 生物標(biāo)記物及房顫發(fā)病率

2.3.1 生物標(biāo)記物 CAP組CRP初診值超過(guò)對(duì)照組20倍(P<0.05)，最高觀測(cè)值超過(guò)對(duì)照組30倍(P<0.05)。CAP組PCT初診值和最高觀測(cè)值均高于對(duì)照組(P<0.05)，均呈偏態(tài)分布，大部分分布于陰性值區(qū)間(<0.5 ng/ml)；對(duì)照組無(wú)論初診值還是最高觀測(cè)值，CRP、PCT均為陰性，而且PCT低于最小測(cè)量精度(<0.05 ng/ml)；CAP組NT-pro BNP初診值超過(guò)對(duì)照組7倍(P<0.05)，最高觀測(cè)值超過(guò)對(duì)照組25倍(P<0.05)，對(duì)照組NT-pro BNP初診值和最高觀測(cè)值均數(shù)均小于450 pg/ml(表3)。

表1 老年人社區(qū)獲得性肺炎(CAP)患者與非感染患者(對(duì)照組)基線(xiàn)資料比較 (n;%)

2.3.2 房顫發(fā)病率 CAP組在3個(gè)月內(nèi)及1年內(nèi)房顫發(fā)病率均高于對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組未發(fā)生房顫。帶入年齡、心力衰竭、β受體阻滯藥、LVEF%這些對(duì)研究結(jié)果趨勢(shì)可能有影響的因素做協(xié)變量，CMH(Cochran’s Mantel-Haenszel)檢驗(yàn)表明，這些因素并不影響房顫兩組間發(fā)病率的差異(表3)。

表2 感染標(biāo)志物與3個(gè)月內(nèi)房顫發(fā)病對(duì)照

表3 感染生物標(biāo)記物及1年內(nèi)房顫發(fā)病率

注：對(duì)照組PCT均低于最低測(cè)量值，以<0.05 ng/ml表示；CAP組為非正態(tài)分布，以(中位數(shù)，四分位間距)表示。帶入年齡、心力衰竭、β受體阻斷藥、LVEF%這些對(duì)研究結(jié)果趨勢(shì)可能有影響的因素做協(xié)變量，CMH(Cochran's Mantel-Haenszel)檢驗(yàn)表明，這些因素并不影響房顫兩組間發(fā)病率的差異

3 討 論

Aviles等[6]最早發(fā)現(xiàn)CRP升高能增加房顫風(fēng)險(xiǎn)31%。Framingham Heart Study證實(shí)了CRP和房顫發(fā)生有相關(guān)性[7]。東亞人發(fā)生房顫者初始CRP水平比未發(fā)生房顫者高1.68倍[8]。在陣發(fā)性房顫首次發(fā)病前CRP已經(jīng)開(kāi)始升高，提示房顫是炎性反應(yīng)的結(jié)果而非病因[9]。房顫患者炎性標(biāo)志物在外周血的濃度與心房血的濃度接近[10]，提示誘發(fā)房顫的炎性反應(yīng)并非心臟局部炎性反應(yīng)。TLR2(Toll-like receptorz, Toll樣受體)在感染患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)水平上調(diào)，可以區(qū)別非感染性炎性反應(yīng)。房顫患者TLR2表達(dá)上調(diào)[11]，提示感染是房顫發(fā)病的誘因。在排除了二尖瓣狹窄及甲狀腺功能亢進(jìn)等患者后，超聲檢查顯示兩組間左房?jī)?nèi)徑差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，即使基線(xiàn)資料中對(duì)照組冠心病、高血壓比例高于感染組，鈣離子拮抗藥及ARB/ACEI類(lèi)藥物使用比例低于感染組，非感染組房顫發(fā)病率卻低于感染組，考慮年齡、心力衰竭、β受體阻斷藥、LVEF%這些可能對(duì)研究結(jié)果趨勢(shì)不利的影響因素，經(jīng)CMH檢驗(yàn)，兩組間房顫發(fā)病率的差異并未改變。提示感染是增加房顫發(fā)病的重要誘因。兩組房顫類(lèi)型比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)照組未出現(xiàn)持續(xù)性房顫或許提示感染對(duì)持續(xù)性房顫發(fā)病率的影響趨勢(shì)。

PCT、CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)是臨床常用感染炎性標(biāo)記物。CRP比白細(xì)胞計(jì)數(shù)有更高的房顫相關(guān)性和房顫預(yù)測(cè)價(jià)值[12]，但CRP不能區(qū)分感染性炎性反應(yīng)與非感染性炎性反應(yīng)，對(duì)膿毒血癥的診斷準(zhǔn)確性、敏感性和特異性都不如PCT[13]。CAP是老年人常見(jiàn)感染，PCT升高水平與CAP患者感染嚴(yán)重程度相關(guān)[14]，PCT作為感染特異性更高的炎性標(biāo)記物預(yù)測(cè)房顫有望對(duì)CAP感染患者臨床預(yù)后判斷提供參考。雖然本研究并未篩選患者性別，但所有入組患者均為男性?？紤]到房顫發(fā)病率男性高于女性[1]，因此在老年男性中的對(duì)照研究避免了性別導(dǎo)致的結(jié)果偏倚。

NT-proBNP和房顫發(fā)生的相關(guān)性已被證實(shí)[4]，即使在左室射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者中，房顫患者仍然比非房顫患者有更高的NT-proBNP水平[15]。在膿毒血癥和心力衰竭患者對(duì)比研究中，NT-proBNP水平變化與CRP、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化相關(guān)[5]，而且被用于CAP患者短期病死率預(yù)測(cè)[16]。雖然將入組患者肌酐水平控制在2.0 mg/dl以?xún)?nèi)，但老年人腎臟肌酐清除率已不能完全通過(guò)血清肌酐水平反映。同時(shí)，健康老年人NT-proBNP也可能升高，急性心力衰竭發(fā)作時(shí)NT-proBNP可能達(dá)到數(shù)千pg/ml。有研究對(duì)心動(dòng)過(guò)速和膿毒血癥患者ROC曲線(xiàn)分析將NT-pro BNP陽(yáng)性值界定為膿毒血癥患者353 pg/ml，心動(dòng)過(guò)速患者992 pg/ml[17]。本研究中較低的NT-pro BNP陽(yáng)性值(400 pg/ml)可能導(dǎo)致陽(yáng)性預(yù)測(cè)值下降。如果將NT-proBNP陽(yáng)性界定值升高(如，>1000 pg/ml)，當(dāng)NT-proBNP陽(yáng)性時(shí)患者可能已經(jīng)心力衰竭。這時(shí)NT-pro BNP升高帶來(lái)的更高的房顫發(fā)病率不僅與感染和炎性反應(yīng)有關(guān)，還可能和心力衰竭本身有關(guān)[3]。從這個(gè)角度上考慮，NT-proBNP或許并不是老年感染患者中預(yù)測(cè)房顫發(fā)病的最佳生物標(biāo)志物。

對(duì)比NT-pro BNP，CRP、PCT在CAP組的初診值和最高觀測(cè)值均高于對(duì)照組。無(wú)論初診值或最高觀測(cè)值，PCT陽(yáng)性預(yù)測(cè)能力均最高，而CRP最高觀測(cè)值的陰性預(yù)測(cè)能力最高。PCT陽(yáng)性時(shí)通常CRP也是陽(yáng)性，而且感染程度相對(duì)較重；CRP陽(yáng)性時(shí)PCT可能仍然陰性或輕微升高，此時(shí)感染可能較輕或就診時(shí)發(fā)病時(shí)間尚較短，在感染早期如果得到合理救治可避免感染進(jìn)一步加重、減輕炎性反應(yīng)。如果住院期間患者CRP持續(xù)陰性，提示感染可能性小。從這個(gè)角度上說(shuō)，CRP、PCT實(shí)質(zhì)上是通過(guò)對(duì)是否感染及感染嚴(yán)重程度的評(píng)估預(yù)測(cè)CAP患者房顫發(fā)病率。

綜上所述，在老年人CAP感染患者門(mén)(急)診就診時(shí)或住院早期，PCT不失為預(yù)測(cè)房顫發(fā)病率的生物標(biāo)志物中一個(gè)較好的選擇，病程中CRP持續(xù)陰性預(yù)示著更低的房顫發(fā)病率。