何雅婧 張植明 何偉猛 侯金林

肝細(xì)胞癌(HCC)是臨床上常見的惡性腫瘤之一，我國是肝癌高發(fā)區(qū)，每年死于肝癌的人數(shù)約占全世界肝癌死亡人數(shù)的50%，其中絕大部分是由于乙型肝炎肝硬化所致[1]。放療是中晚期HCC的重要治療方法之一，可使不同病期的HCC患者獲益，延長生存期、緩解癥狀、提高生存質(zhì)量[2]。然而在放療過程中，有可能引起乙型肝炎再活動(dòng)，甚至出現(xiàn)暴發(fā)性肝功能衰竭。

目前已有研究表明，HBV相關(guān)HCC患者進(jìn)行抗病毒治療可延長生存時(shí)間，患者如伴有高病毒載量(HBV DNA> 2000 IU/mL)則強(qiáng)烈推薦抗病毒治療[3-4]。然而具體采用何種抗病毒治療方案仍有待進(jìn)一步研究。隨著乙型肝炎抗病毒治療藥物的不斷問世，拉米夫定(LAM)等藥物由于抗病毒效果弱、耐藥率高等因素已不再作為治療首選，取而代之的是強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋(ETV)和替諾福韋等藥物，并作為當(dāng)前抗病毒治療的一線選擇寫入國內(nèi)外多項(xiàng)指南中。我國多數(shù)HBV相關(guān)HCC患者由于此前肝硬化長期抗病毒治療的習(xí)慣以及經(jīng)濟(jì)條件較差等原因，仍選擇LAM等非一線抗病毒治療藥物，亦有少部分患者由于病毒量低于檢測水平而未行抗病毒治療。此前已有研究表明，在HBV相關(guān)性HCC接受放療前與放療過程中采用LAM抗病毒治療較未抗病毒治療可顯著降低HBV再激活的發(fā)生率[5]。然而采用價(jià)格較高的一線藥物ETV是否優(yōu)于價(jià)格低廉的非一線藥物L(fēng)AM等，目前國內(nèi)外鮮見報(bào)道。本研究通過觀察HBV相關(guān)性HCC患者放療前后的乙型肝炎病毒學(xué)以及肝功能指標(biāo)，探討ETV與非ETV抗病毒治療在HCC放療中的作用及可能影響因素，并對遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行評估。

資料與方法

一、病例選擇

回顧性分析南方醫(yī)院2011年1月至2016年6月收治的128例HBV相關(guān)性HCC患者資料。本研究已經(jīng)過南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)備案。HCC診斷參照2012NCCN指南標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無法接受根治性治療的HCC，行放射治療；②HBsAg陽性；③預(yù)計(jì)生存期超過1個(gè)月；④Child-Pugh評分A或B級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有肝臟腫瘤放療史；②合并HIV、HCV等其他病毒感染；③合并膽管細(xì)胞癌或其他類型腫瘤。

二、治療

全部患者均接受HCC病灶三維適形放療，將CT掃描的結(jié)果傳入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)中，勾勒出病灶靶區(qū)，確定顯見腫瘤區(qū)(GTV)和計(jì)劃靶區(qū)(PTV)，根據(jù)劑量體積直方圖設(shè)置放療計(jì)劃，使95%的等劑量線均將計(jì)劃靶區(qū)包含在內(nèi)，并以此作為參考劑量。放射總劑量為30～50 Gy，2 Gy/次，每2～3日1次。全部接受抗病毒治療患者的起始抗病毒治療時(shí)間均位于放療前，持續(xù)時(shí)間為2.6個(gè)月至2年以上。

三、研究方法

根據(jù)患者放療前的抗病毒治療方案分為ETV組，患者均接受ETV抗病毒治療，共87例；非ETV組，患者均接受除ETV以外的抗病毒藥物治療或者未接受抗病毒治療，共41例，其中19例服用LAM，5例LAM+阿德福韋酯(ADV)、2例替比夫定、3例阿德福韋酯，12例未行任何抗病毒治療。

四、數(shù)據(jù)記錄與隨訪

基線時(shí)間定義為患者接受放療的第1天。記錄放療前(基線前7 d內(nèi))HBV DNA、AFP、肝腎功能、凝血酶原時(shí)間(PT)、Child-Pugh分級、腫瘤病灶數(shù)量及大小等。HBV DNA水平測定采用COBAS定量檢測。放療結(jié)束后4～8周隨訪復(fù)查HBV DNA定量、AFP、肝功能(ALT、AST、TBil)、上腹部增強(qiáng)CT或MRI等。每半年至1年電話隨訪患者生存狀況并記錄時(shí)間，觀察兩組1、2、3年生存率及中位生存時(shí)間。

五、評估標(biāo)準(zhǔn)

乙型肝炎再活動(dòng)根據(jù)我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]中的定義：HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定患者的HBV DNA升高≥2 lg IU/mL或者基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL，或者缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。

肝臟毒性根據(jù)美國國家癌癥研究所NCI常用毒性標(biāo)準(zhǔn)2.0版(Common Toxicity Criteria, CTC version 2.0)的定義：0度，ALT、AST或TBil均為正常值范圍內(nèi)；1度，ALT、AST 1～2.5倍或TBil 1～1.5倍正常上限；2度，ALT、AST >2.5～5.0倍或TBil >1.5～3.0倍正常上限；3度， ALT、AST >5.0～20.0倍或TBil >3.0～10.0倍正常上限；4度， ALT、AST >20.0倍或TBil 10.0倍正常上限。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示。連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，分類變量采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。乙型肝炎再活動(dòng)的危險(xiǎn)因素采用單因素分析和多因素logistic回歸分析。生存率比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本資料

全部128例HBV相關(guān)性HCC患者中，男性109例，女性19例，年齡29～80歲，平均56.9歲。中位隨訪時(shí)間12.55個(gè)月。兩組患者治療前性別、年齡、Child-Pugh評分、BCLC分期、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤大小、AFP、肝功能(ALT、AST、TBil) 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均P>0.05)，但ETV組HBV DNA水平顯著低于非ETV組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.046)(見表1)。

二、乙型肝炎再活動(dòng)

放療結(jié)束后4～8周，共13例患者出現(xiàn)乙型肝炎再活動(dòng)(見表2)，其中ETV組僅有1例(1.15%)，而非ETV組有12例(29.27%) 。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。在非ETV組12例乙型肝炎再活動(dòng)患者中，有2例(1例接受LAM治療，1例未行任何抗病毒治療)患者出現(xiàn)急性肝功能衰竭，并因肝功能衰竭而中止放療。這2例患者立即住院治療并采用ETV抗病毒治療后，病情在1個(gè)月內(nèi)逐漸好轉(zhuǎn)，最終肝功能恢復(fù)正常出院。其他患者更換為ETV抗病毒治療后，4周內(nèi)病毒定量也全部轉(zhuǎn)陰。ETV組1例患者僅出現(xiàn)HBV DNA升高，不伴有肝功能異常，經(jīng)過護(hù)肝等臨床治療并觀察后，4周內(nèi)也轉(zhuǎn)陰。表明放療前采用ETV抗病毒治療較其他非一線抗病毒治療能夠更有效減少放療后乙型肝炎再活動(dòng)的發(fā)生，且在發(fā)生肝衰竭以后進(jìn)行ETV治療臨床療效良好。

表1 ETV組與非ETV組患者的基線臨床特征

*共118例(92.19%)數(shù)據(jù)可用

表2 13例乙型肝炎再活動(dòng)患者的臨床特征

三、 放療后出現(xiàn)肝臟毒性情況

肝臟毒性包括ALT、AST、TBil的升高。51例患者放療后出現(xiàn)肝臟毒性，其中ETV組26例(29.89%)，非ETV組25例(60.98%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。3、4度肝臟毒性共6例，均發(fā)生于非ETV組(表3)。表明放療前ETV抗病毒治療可有效減少放療后肝臟毒性發(fā)生，降低肝臟毒性程度。

四、乙型肝炎再活動(dòng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素

通過對治療前臨床相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，篩選出Child-Pugh評分、腫瘤大小和抗病毒治療是乙型肝炎再活動(dòng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步多因素分析后發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh評分以及抗病毒治療為乙型肝炎再活動(dòng)的獨(dú)立影響因素(表4)。

表3 兩組放療后肝臟毒性情況(例)

表4 128例HCC患者乙型肝炎再活動(dòng)的單因素及多因素分析

五、生存分析

至3年隨訪結(jié)束時(shí)，ETV組與非ETV組分別有53例及31例患者死亡。ETV組和非ETV組的1、2、3年生存率分別為70.4%、41.7%、25.0%和48.8%、32.9%、22.2%。ETV組與非ETV組的中位生存時(shí)間分別為(19.270±2.533)個(gè)月(95%CI: 14.305～24.235)和(11.430±5.291)個(gè)月(95%CI: 1.059～21.801)，兩組間3年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.167)。結(jié)果表明ETV與非ETV抗病毒治療對接受放療的HCC患者遠(yuǎn)期生存獲益并無差異。

討 論

三維適形放療已廣泛應(yīng)用于不可切除的HCC并獲得較好的臨床療效[2-7]。然而由于肝臟本身對放射的低耐受性，以及HBV相關(guān)性HCC多伴有肝硬化亦使得肝臟對治療的耐受性較正常肝臟為低，因此放療所致的肝損傷(radiation-induced liver disease, RILD)、乙型肝炎再活動(dòng)等仍然是HCC患者治療過程中的重要并發(fā)癥[8]。

此前已有文獻(xiàn)報(bào)道在HBV相關(guān)HCC人群中，接受LAM治療的患者累積RILD率以及乙型肝炎再活動(dòng)率均低于未接受抗病毒治療的患者，兩組的乙型肝炎再活動(dòng)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。另外一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道了1例HBV相關(guān)HCC患者在接受放療后出現(xiàn)了慢加急性肝衰竭，在接受ETV治療后肝功能逐漸好轉(zhuǎn)[9]。本研究結(jié)果顯示，放療前ETV抗病毒治療較非一線抗病毒治療方案能更有效減少放療后乙型肝炎再活動(dòng)，同時(shí)減少肝臟毒性的發(fā)生，降低肝臟毒性程度，且出現(xiàn)急性肝功能衰竭采用ETV進(jìn)行救援治療可以迅速控制HBV恢復(fù)肝功能。這與前述研究結(jié)果是一致的。

文獻(xiàn)報(bào)道，血清HBV DNA水平、Child-Pugh B級和平均放療劑量是HBV再激活的重要影響因素[8, 10]。本研究兩組患者的基線臨床特征顯示，ETV組的HBV DNA水平顯著低于非ETV組，提示預(yù)防性服用ETV，可使HBV在放療前得到控制，從而降低乙型肝炎再活動(dòng)率。ETV組唯一出現(xiàn)乙型肝炎再活動(dòng)的第3例患者放療前僅接受了2.6個(gè)月ETV治療，抗病毒治療時(shí)長不夠，使得HBV尚未得到很好的控制，從而在放療過程中出現(xiàn)乙型肝炎再活動(dòng)。這也進(jìn)一步支持了預(yù)防性服用ETV抗病毒治療的重要性。本研究對乙型肝炎再活動(dòng)的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素及多因素分析后也提示，Child-Pugh B級以及非ETV抗病毒治療均是可能引起乙型肝炎再活動(dòng)的獨(dú)立影響因素。

乙型肝炎再活動(dòng)的原因一方面是放療本身對肝臟的損害，另一方面尚不能除外長期抗病毒治療過程中所發(fā)生的耐藥。長期抗病毒治療過程中，耐藥是不可忽視的一大問題，尤其是LAM等非一線抗病毒藥物。本研究中全部患者均于放療前即開始抗病毒治療，時(shí)長不一，最長超過2年。而LAM、ADV長期治療均存在高耐藥風(fēng)險(xiǎn)，因此部分患者在抗病毒藥治療過程中亦存在已耐藥的可能。本研究中出現(xiàn)乙型肝炎再活動(dòng)的13例患者中，接受非一線抗病毒治療的分別為第1、7、8、11例患者，3例服用LAM，時(shí)長9～29月；1例服用ADV，時(shí)長17個(gè)月，均不能除外耐藥可能。遺憾的是這些患者均未接受耐藥檢測，甚至未定期檢測HBV DNA水平的變化(如第1例患者基線HBV DNA缺失)，耐藥與否已無法獲知。由此可見，在合并HBV感染的中晚期HCC患者中，進(jìn)行抗病毒治療的同時(shí)定期檢測HBV DNA的水平、警惕耐藥的發(fā)生十分重要，尤其是接受LAM等非一線抗病毒治療方案的患者。

無論是在接受根治治療的HCC還是進(jìn)展期HCC，抗病毒治療均可使患者得到生存獲益[11-13]。而不同的抗病毒治療方案所帶來的生存獲益是否有區(qū)別，則文獻(xiàn)報(bào)道不盡一致。在一項(xiàng)納入134例HBV相關(guān)性HCC患者的回顧性研究中，ETV與LAM的抗病毒療效相似，且兩種方案總體生存時(shí)間并無差異[14]。另一項(xiàng)451例患者的回顧性研究結(jié)果則顯示，接受ETV治療的HBV相關(guān)性HCC患者的總體生存時(shí)間及無復(fù)發(fā)生存時(shí)間均長于LAM治療患者[15]。本研究結(jié)果顯示，ETV組雖較非ETV組的3年中位生存時(shí)間更長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而需要注意的是，本研究所納入的患者均為不可切除的中晚期HCC患者，總體生存時(shí)間較短，亦有可能因觀察時(shí)間受限而造成兩種治療藥物產(chǎn)生的生存獲益差異得不到顯現(xiàn)。因此ETV與LAM對HBV相關(guān)性HCC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍有待前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。