石新林 徐興祥 楊慧俐

1揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院225001；2蘇北人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，揚(yáng)州225001；3大連醫(yī)科大學(xué)116041

孤立性肺結(jié)節(jié)是指肺內(nèi)單發(fā)、邊界清楚，最大直徑＜30 mm、長徑與短徑之比≤1.5的類圓形病灶，周圍被正常肺組織包繞，不伴有肺不張、阻塞性肺炎、肺門腫大淋巴結(jié)及胸腔積液[1]。隨著人們健康意識的提高和胸部高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，越來越多的孤立性肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，準(zhǔn)確判斷孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性性質(zhì)成為臨床醫(yī)師所需要解決的問題。目前臨床醫(yī)師著重于對孤立性肺結(jié)節(jié)影像學(xué)資料分析，對于患者其他臨床資料重視不夠，因此在判斷孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性的時候有必要將患者所有臨床資料綜合分析。孤立性肺結(jié)節(jié)一般分為良性和惡性。良性結(jié)節(jié)包括炎性假瘤、結(jié)核、真菌性肉芽腫、錯構(gòu)瘤及硬化性血管瘤等；惡性結(jié)節(jié)包括腺癌、鱗癌、類癌等，尤以腺癌多見。早期肺結(jié)節(jié)患者通常無明顯臨床表現(xiàn)及癥狀，僅少數(shù)患者可表現(xiàn)為咳嗽或伴有痰中帶血，且因為結(jié)節(jié)較小，影像形態(tài)特點多樣，肺穿刺活檢難度大，痰液檢查及纖維支氣管鏡檢查陽性率低，臨床診斷困難。因此，本研究通過分析148例孤立性肺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，篩選出惡性孤立性肺結(jié)節(jié)的危險因素，為臨床醫(yī)師判斷良、惡性孤立性肺結(jié)節(jié)提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月至2018年6月就診于蘇北人民醫(yī)院的148例孤立性肺結(jié)節(jié)患者，病灶均經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、肺穿刺或手術(shù)切除并且有明確病理診斷，有完整的一般、影像學(xué)及血清學(xué)指標(biāo)資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺實質(zhì)內(nèi)直徑≤3 cm的圓形或橢圓形肺內(nèi)病灶，不伴有肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大、肺不張、胸腔積液、肺炎；(2)術(shù)前3 d內(nèi)完善胸部高分辨率CT及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)；(3)經(jīng)體格檢查及輔助檢查未發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(4)術(shù)前未接受化放療，有明確的病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)＞3 cm肺實質(zhì)內(nèi)腫塊；(2)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(3)術(shù)前接受放化療者；(4)信息記錄不完善或丟失者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并取得患者口頭知情同意。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集 記錄每位患者的性別、年齡數(shù)據(jù)，仔細(xì)詢問患者既往史、個人史、家族史等臨床資料。

1.3.2 實驗室檢查 所有患者入院3 d內(nèi)完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、呼吸系統(tǒng)腫瘤指標(biāo)檢查。所有患者空腹≥8 h，于次日清晨采取靜脈血，常規(guī)送往檢驗科對肝腎功能、電解質(zhì)及呼吸系統(tǒng)腫瘤指標(biāo)進(jìn)行測定。

1.3.3 影像學(xué)檢查 所有患者行纖維支氣管鏡、肺穿刺或外科手術(shù)前，均常規(guī)行胸部CT檢查，由2位影像科副主任及以上醫(yī)師分析患者影像資料，記錄結(jié)節(jié)位置及最大直徑，統(tǒng)計其分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征。如遇分歧經(jīng)討論一致后決定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用t或t'檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率表示，采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將篩選出有差異的統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)進(jìn)一步采用多因素logistic逐步向前LR法分析篩選惡性肺結(jié)節(jié)獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共有148例孤立性肺結(jié)節(jié)患者納入本研究，其中男59例 (39.9%)，女89例(60.1%)，年齡范圍為25～83歲，年齡 (55.59±11.92)歲。經(jīng)纖維支氣管鏡活檢1例，肺穿刺活檢3例，外科手術(shù)切除144例。病理結(jié)果顯示良性40例 (27.0%)，惡性108例 (73.0%)。良性結(jié)節(jié)包括炎癥 (8例，5.4%)、軟骨瘤 (3例，2.0%)、肉芽腫 (11例，7.4%)、硬化性血管瘤(3例，2.0%)、炎性假瘤 (4例，2.7%)、錯構(gòu)瘤(9例，6.1%)、孤立性纖維瘤 (1例，0.7%)、纖維結(jié)締組織 (1例，0.7%)。惡性結(jié)節(jié)包括腺癌(102例，68.9%)、鱗癌 (2例，1.4%)、類癌 (1例，0.7%)、原位癌 (3例，2.0%)。

既往吸煙者33例 (22.3%)，不吸煙者115例(77.7%)。既往有腫瘤病史者17例 (11.5%)，無腫瘤病史者131例 (88.5%)。有家族腫瘤史者5例 (3.4%)，無家族腫瘤史者143例 (96.6%)。統(tǒng)計分析顯示，良惡性肺結(jié)節(jié)患者性別、年齡、既往腫瘤史差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均＜0.05)，而吸煙史及家族腫瘤史差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 影像學(xué)特征 結(jié)節(jié)最大直徑范圍為5.5～29 mm，最大直徑 (15.07±6.59)mm，其中≤10 mm者50例 (33.8%)，＞10 mm且≤20 mm者62例 (41.9%)，＞20 mm者36例 (24.3%)。結(jié)節(jié)位于左肺者67例 (45.3%)，位于右肺者81例(54.7%)。結(jié)節(jié)位于兩肺上葉者81例(54.7%)，位于非兩肺上葉者67例 (45.3%)。有毛刺征者58例 (39.2%)，無毛刺征者90例(60.8%)。有分葉征者51例 (34.5%)，無分葉征者97例 (65.5%)。有胸膜凹陷癥者40例 (27.0%)，無胸膜凹陷癥者108例 (73.0%)。有血管集束征者103例 (69.6%)，無血管集束征者45例(30.4%)。統(tǒng)計分析顯示，良惡性肺結(jié)節(jié)患者結(jié)節(jié)最大直徑、位于兩肺上葉、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均＜0.05)。依據(jù)結(jié)節(jié)最大直徑分成≤10 m組、＞10 mm且≤20 mm組、＞20 mm組，3組之間在良惡性肺結(jié)節(jié)中差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=6.847，P＜0.05)。兩兩比較中，≤10 mm組與＞10 mm且≤20 mm組、≤10 mm組與＞20 mm組良惡性肺結(jié)節(jié)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，而＞10 mm且≤20 mm組與＞20 mm組良惡性肺結(jié)節(jié)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表1 良惡性肺結(jié)節(jié)患者一般資料的比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物 統(tǒng)計分析顯示，良惡性肺結(jié)節(jié)患者癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶 (neuron specific enolase，NSE)、胃泌素釋放肽前體 (precursor of gastrinreleasing peptide，proGRP)、細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (表3)。

2.4 多因素分析 年齡、性別、結(jié)節(jié)最大直徑、血管集束征在良惡性肺結(jié)節(jié)中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均＜0.05)，見表4。

表2 良惡性肺結(jié)節(jié)患者肺結(jié)節(jié)影像學(xué)資料的比較

3 討論

肺癌的發(fā)病率和病死率在全球惡性腫瘤中居于首位。隨著人們健康意識的提高和胸部高分辨率CT的廣泛應(yīng)用，越來越多的孤立性肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)，如何正確判斷肺結(jié)節(jié)良惡性成為當(dāng)今肺癌早期診斷的難點和熱點。目前國內(nèi)許多大型三甲醫(yī)院均成立肺結(jié)節(jié)多學(xué)科討論中心，呼吸科、腫瘤科、胸外科、影像科、病理科等多學(xué)科聯(lián)合參與為正確辨別結(jié)節(jié)性質(zhì)提供便利。通過總結(jié)歸納患者臨床病史資料，結(jié)合相關(guān)輔助檢查，篩查惡性肺結(jié)節(jié)高危因素，為臨床醫(yī)師判斷肺結(jié)節(jié)提供依據(jù)。

表3 良惡性肺結(jié)節(jié)患者血清腫瘤標(biāo)志物的比較 (μg/L，±s)

表3 良惡性肺結(jié)節(jié)患者血清腫瘤標(biāo)志物的比較 (μg/L，±s)

組別 例數(shù) 癌胚抗原 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 胃泌素釋放肽前體 細(xì)胞角蛋白19片段良性肺結(jié)節(jié)組 40 2.17±1.49 14.05±4.64 45.75±14.22 1.88±0.78惡性肺結(jié)節(jié)組 108 2.53±2.83 14.46±5.54 41.85±13.31 2.76±6.69 t值 -0.75 -0.421 1.553 -0.837 P值0.453 0.674 0.123 0.404

表4 logistic多因素回歸分析結(jié)果

從一般資料來看，惡性肺結(jié)節(jié)中，腺癌構(gòu)成比例高居首位。單因素分析顯示，性別、年齡、腫瘤史與肺結(jié)節(jié)良惡性顯著相關(guān)，良惡性肺結(jié)節(jié)患者吸煙史、家族腫瘤史差異無統(tǒng)計學(xué)意義。性別為女性，年齡越大，肺結(jié)節(jié)惡性概率越大，且多因素分析顯示性別、年齡是惡性肺結(jié)節(jié)獨立危險因素，這與Yang等[2]研究相一致。另外許多研究表明吸煙史是惡性肺結(jié)節(jié)獨立危險因素，因本研究中女性患者比男性多，中國女性吸煙人數(shù)少，考慮統(tǒng)計學(xué)存在偏倚，下一步研究計劃擬納入被動吸煙史、廚房油煙刺激及居住周圍環(huán)境空氣質(zhì)量評估。

從影像學(xué)資料來看，良惡性肺結(jié)節(jié)患者結(jié)節(jié)最大直徑、位于兩肺上葉、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征差異有統(tǒng)計學(xué)意義，多因素logistic分析顯示結(jié)節(jié)最大直徑是獨立危險因素。一項meta分析顯示，最大直徑≤5 mm孤立性肺結(jié)節(jié)惡性概率為0%～1%，＞5 mm且＜10 mm為6%～28%，≥20 mm為64%～82%[3]。本研究依據(jù)最大直徑分為≤10 mm組、＞10 mm且≤20 mm組、＞20 mm組，3組之間在良惡性肺結(jié)節(jié)中差異有統(tǒng)計學(xué)意義。且≤10 mm組與＞10 mm且≤20 mm組、≤10 mm組與＞20 mm組良惡性肺結(jié)節(jié)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，隨著直徑的增大，肺結(jié)節(jié)惡性概率增高。另外，本研究顯示結(jié)節(jié)位于兩肺上葉是惡性肺結(jié)節(jié)危險因素，Horeweg等[4]也同樣報道這一情況，這可能由于上葉支氣管空氣引流不暢，致癌物質(zhì)易于在此處沉積所致[5]，著名的Mayo模型及Brock模型納入此因素用來預(yù)測肺結(jié)節(jié)惡性概率[6-7]。

單因素分析顯示分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征在良惡性肺結(jié)節(jié)中差異有統(tǒng)計學(xué)意義。分葉征是指結(jié)節(jié)邊緣凹凸不平的分葉狀輪廓，可能是由于腫瘤在肺內(nèi)的生長方式不同、不同方向生長速度不同及受周圍組織或器官的阻擋、限制有關(guān)[8]。根據(jù)結(jié)節(jié)分葉的弧弦距與弦長比值的大小將分葉分為三類：弧弦距與弦長比值≥0.4為深分葉，＞0.2且＜0.4為中分葉，≤0.2為淺分葉。崔軍勝[9]研究表明，深分葉常見于惡性結(jié)節(jié)，淺分葉常見于良性結(jié)節(jié)。毛刺征是指胸部CT肺窗層面結(jié)節(jié)邊緣向肺周圍實質(zhì)伸展的、不與胸膜相連的放射狀無分支線狀影，根據(jù)其長短可分為長毛刺 (≥5 mm)和短毛刺 (＜5 mm)，根據(jù)其寬度可分為細(xì)毛刺 (≤2 mm)和粗毛刺 (＞2 mm)。短細(xì)毛刺征常見于惡性肺結(jié)節(jié)，其機(jī)制可能是腫瘤細(xì)胞向鄰近血管鞘、局部淋巴結(jié)浸潤或促結(jié)締組織生成反應(yīng)形成的纖維帶，良性結(jié)節(jié)如炎性假瘤、結(jié)核球可表現(xiàn)為長毛刺。沈愛軍等[10]研究發(fā)現(xiàn)惡性結(jié)節(jié)短毛刺征比例高于良性結(jié)節(jié)。一般認(rèn)為同時存在分葉征和毛刺征提示肺結(jié)節(jié)處于膨脹狀態(tài)，這有益于惡性肺結(jié)節(jié)診斷，而當(dāng)臨床醫(yī)師判斷肺結(jié)節(jié)處于皺縮狀態(tài)時有利于良性肺結(jié)節(jié)診斷。胸膜凹陷征又稱為兔耳征、尾征或者胸膜尾征，是指胸膜與結(jié)節(jié)之間的線性或三角形影，伴或不伴有胸膜增厚。依據(jù)其影像學(xué)特點可分為典型胸膜凹陷征和非典型凹陷征。典型凹陷征表現(xiàn)為結(jié)節(jié)與胸膜之間呈線狀影，伴有小三角形影或喇叭口影，鄰近胸膜增厚不伴有粘連；非典型胸膜凹陷征表現(xiàn)為典型胸膜凹陷征伴有鄰近胸膜增厚粘連，結(jié)節(jié)與胸膜之間線狀影粗細(xì)不均。么娜和劉巍[11]研究發(fā)現(xiàn)惡性肺結(jié)節(jié)胸膜凹陷征比例明顯高于良性肺結(jié)節(jié)。血管集束征是指表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)周圍一支或幾支血管到達(dá)瘤體內(nèi)或在瘤體邊緣截斷或穿過瘤體的現(xiàn)象，其機(jī)制可能是腫瘤組織向血管支氣管鞘或小葉間隔生長，瘤體內(nèi)纖維組織增生或瘢痕形成，牽拉鄰近血管向瘤體集中所致。張茜茜等[12]通過分析86例肺結(jié)節(jié)胸部CT影像發(fā)現(xiàn)良性病變中血管集束征比例顯著低于肺癌或癌前病變。本研究通過單因素和多因素logistic回歸分析均發(fā)現(xiàn)血管集束征是惡性肺結(jié)節(jié)獨立高危因素，尤其是伴有血管影明顯增粗高度提示惡性可能。綜上所述，通過胸部CT檢查綜合分析結(jié)節(jié)最大直徑、分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、血管集束征等征像有利于肺結(jié)節(jié)良惡性診斷。

從血清腫瘤標(biāo)記物來看，CEA、NSE、proGRP、CYFRA21-1在良惡性肺結(jié)節(jié)中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。也有文獻(xiàn)報道，CEA、CYFRA21-1在良惡性肺結(jié)節(jié)中差異有統(tǒng)計學(xué)意義[13]。但目前血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物在鑒別良惡性肺結(jié)節(jié)方面敏感度及特異度較低，需另外尋求如肺泡灌洗液中腫瘤標(biāo)記物、端粒酶、異倍體及循環(huán)腫瘤細(xì)胞等指標(biāo)幫助診斷。

孤立性肺結(jié)節(jié)性質(zhì)判定是臨床醫(yī)師需要解決的難點和熱點問題，通過篩查良惡性肺結(jié)節(jié)的高危因素，有助于臨床醫(yī)師作出正確判斷。本研究結(jié)果顯示性別、年齡、結(jié)節(jié)最大直徑、血管集束征是惡性肺結(jié)節(jié)獨立因素。本研究也存在一些不足，如樣本量較少，納入因素不夠全面。下一步計劃擬增加樣本數(shù)量，納入二手煙、廚房油煙刺激、居住周圍環(huán)境、胸部增強(qiáng)CT值、PET CT影像及肺功能等影響因素。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突