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        阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期三陰性乳腺癌的療效觀察Δ

        2019-07-15 12:21:36孟洪汭王濰博
        關鍵詞:濱組阿帕替尼阿帕

        孟洪汭,王濰博

        (1.山東大學附屬省立醫(yī)院腫瘤科,山東 濟南 250000; 2.山東大學附屬省立醫(yī)院化療科,山東 濟南 250000)

        乳腺癌是發(fā)病率較高的腫瘤之一,也是世界范圍內女性腫瘤患者死亡的主要原因[1]。三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)是一種特殊類型的乳腺癌,患者缺失雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)基因的表達。TNBC具有較高的增殖性和侵襲性,疾病進展迅速,復發(fā)率高,預后差[2]?;熓荰NBC的主要治療方法,但療效仍較差,迫切需要尋找新的、療效更高的治療方法和藥物。腫瘤新生血管生成是腫瘤的標志之一,對腫瘤的生長、進展和轉移意義重大,因此,抗血管生成是重要的腫瘤治療方法[3]。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通過激活VEGF受體(VEGF receptor,VEGFR),在血管生成中發(fā)揮重要作用。VEGFR家族包括3種分子亞型(VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3),其是以酪氨酸激酶活性為特征的Ⅱ型跨膜蛋白,其中,VEGFR-2與幾種實體瘤血管病變形成有關[4]。阿帕替尼為新型小分子受體酪氨酸激酶抑制劑,是可選擇性識別VEGFR-2的腫瘤靶向治療藥物,其在多種腫瘤如胃癌、乳腺癌和鼻咽癌中取得了較好的療效,且患者耐受性良好[5]??ㄅ嗨麨I為口服氟嘧啶氨基甲酸酯,可經順序轉化為氟尿嘧啶,其轉化過程中的最終酶為胸苷磷酸化酶,該酶在腫瘤組織中的濃度明顯高于正常組織,故卡培他濱的活性形式主要存在于腫瘤部位[6]??ㄅ嗨麨I長期使用沒有累積毒性,適合長期給藥。研究結果表明,卡培他濱可作為單一藥物方案或聯(lián)合用藥方案中的一部分治療轉移性乳腺癌[7]。但關于阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期TNBC的療效和安全性的研究較少,故本研究對此進行了回顧性分析,報告如下。

        1 資料與方法

        1.1 資料來源

        選取2018年山東大學附屬省立醫(yī)院(以下簡稱“我院”)腫瘤科一線或二線治療失敗的146例晚期TNBC患者,均為女性患者。納入標準:經影像檢查及病理診斷確診為晚期TNBC;經一線、二線放療或治療后,經影像檢查診斷為疾病進展;年齡≥18歲;Karnofsky活動功能狀態(tài)評分(karnofsky performance score,KPS)≥80分;預計生存期≥3個月;心電圖、肝腎功能及血常規(guī)檢查結果正常。根據(jù)治療方案的不同,將患者分為聯(lián)合治療組與卡培他濱組,每組73例。兩組患者年齡、KPS評分及術后病理分期等基線資料的均衡性較高,具有可比性,見表1。

        1.2 方法

        聯(lián)合治療組患者口服甲磺酸阿帕替尼片(規(guī)格:250 mg)500 mg,1日1次,28 d為1個療程;同時口服卡培他濱片(規(guī)格:150 mg)1 250 mg/m2,1日2次,持續(xù)口服14 d,然后休息7 d,每21 d為1個療程,直至疾病進展??ㄅ嗨麨I組患者口服卡培他濱片(規(guī)格、用法與用量同聯(lián)合治療組)。如果患者心電圖、肝腎功能、血常規(guī)檢查結果出現(xiàn)異常,則根據(jù)嚴重程度進行對癥處理。兩組患者均進行≥2個周期的治療。

        1.3 觀察指標

        研究的主要終點為無進展生存期(progression free survival,PFS),其定義為從進入研究至腫瘤進展或死亡的時間;次要終點為客觀緩解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)和不良反應,根據(jù)美國國家癌癥研究所的不良事件評價標準3.0標準將不良反應劃分為0—Ⅳ級。

        表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline between two groups

        1.4 療效評定標準

        根據(jù)RECIST1.0標準評價患者的臨床療效。完全緩解(complete response,CR):乳房局部外觀沒有異常,腫瘤完全消退,且持續(xù)時間≥4周,周圍組織有彈性;部分緩解(partial response,PR):腫瘤體積較治療前縮小≥50%,且持續(xù)時間≥4周,乳房周圍組織彈性差;疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):腫瘤體積較治療前縮小<50%,與治療前比較乳房組織沒有變化;疾病進展(progressive disease,PD):出現(xiàn)新病灶及轉移,腫瘤體積增大≥25%。ORR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù))/總病例數(shù)×100%;DCR=(CR病例數(shù)+PR病例數(shù)+SD病例數(shù))/總病例數(shù)剩100%。

        1.5 統(tǒng)計學方法

        2 結果

        2.1 兩組患者PFS比較

        所有患者的隨訪時間為2~11個月,中位隨訪時間5個月;其中,聯(lián)合治療組患者中位隨訪時間為5.5個月,卡培他濱組患者中位隨訪時間為3.5個月。聯(lián)合治療組患者的PFS明顯長于卡培他濱組,差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.258,95%CI=0.115~0.580,P=0.002),見圖1。

        2.2 兩組患者臨床療效比較

        146例患者中,無患者評價為CR。聯(lián)合治療組患者的ORR、DCR明顯高于卡培他濱組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

        2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

        患者最常見的不良反應為高血壓、中性粒細胞減少癥、白細胞減少癥、疲乏、出血、惡心嘔吐和手足綜合征。兩組患者大多數(shù)不良反應為Ⅰ—Ⅱ級,屬于輕微不良反應;除Ⅰ—Ⅱ級出血發(fā)生率外,兩組患者其他不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);雖然聯(lián)合治療組患者Ⅰ—Ⅱ級出血發(fā)生率明顯高于卡培他濱組,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007),但Ⅰ—Ⅱ級不良反應是可控的且較輕微,因此,該結果沒有臨床意義,見表3。

        圖1 兩組患者PFS比較的曲線圖(P=0.002)Fig 1 Comparison of PFS graph between two groups (P=0.002)

        表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

        注:“—”表示無相關數(shù)據(jù)

        Note:“—”indicates no relevant data

        表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

        注:“—”表示無相關數(shù)據(jù)

        Note:“—”indicates no relevant data

        3 討論

        我國女性乳腺癌的發(fā)病率逐年升高,其發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第2位。雖然目前乳腺癌的治療技術迅速提高,但仍有約35%~49%的患者在術后35年內發(fā)生轉移或復發(fā),部分患者在乳腺癌確診時已經發(fā)生遠處轉移。晚期乳腺癌對化療不敏感,會發(fā)生遠處轉移,手術切除不易,因此,患者預后較差,病死率較高。對于靶向治療、內分泌治療和放化療無效的患者,臨床醫(yī)師通常會給予其抑制腫瘤進展的補救藥物進行治療,而靶向藥物阿帕替尼為臨床常用的補救藥物之一[8-9]。

        腫瘤的遠處轉移、局部浸潤與VEGF的過度表達密切相關,惡性腫瘤的轉移和生長是腫瘤治療失敗的重要因素,VEGF在腫瘤的生長、浸潤和轉移中具有重要作用,因此,對VEGF及其作用靶點的研究具有重要的臨床意義。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑,主要針對VEGFR-2,能夠選擇性競爭細胞內VEGFR-2的ATP結合位點,抑制下游信號傳導,進而抑制腫瘤組織生成新血管[10-11]。腫瘤生長轉移依賴新血管生成,腫瘤組織需要大量的營養(yǎng)物質和氧氣滿足自身增殖的需要。阿帕替尼能夠改變腫瘤微環(huán)境,抑制腫瘤組織生成微血管,達到對腫瘤增殖和轉移的抑制作用[12-13]。阿帕替尼是高效的VEGFR-2酪氨酸激酶口服抑制劑,其對胃癌、結直腸癌和乳腺癌具有較高的抗腫瘤活性和良好的耐受性。Lin等[14]的研究評價了52例轉移性乳腺癌患者的療效,結果顯示,阿帕替尼對轉移性乳腺癌具有較高的療效和安全性。Zhou等[15]的多中心Ⅱ期研究結果也表明,阿帕替尼治療轉移性TNBC具有較高的療效與安全性??ㄅ嗨麨I是被臨床廣泛用于治療乳腺癌的化療藥,也被用于治療轉移性乳腺癌。研究結果表明,卡培他濱是治療Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期轉移性乳腺癌的有效藥物[16]。Xu等[17]回顧性分析了363例接受卡培他濱治療的TNBC患者的臨床資料,結果顯示,卡培他濱是晚期TNBC患者一線和二線/三線治療選擇。

        本研究比較了阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療、卡培他濱單藥治療一線或二線治療失敗的晚期TNBC患者的臨床療效和安全性。結果顯示,聯(lián)合治療組患者的PFS明顯長于卡培他濱組,ORR、DCR明顯高于卡培他濱組,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。表明阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療晚期TNBC患者的療效優(yōu)于卡培他濱單藥治療。兩組患者中,最常見的不良反應為惡心嘔吐、手足綜合征、疲乏、中性粒細胞減少癥和白細胞減少癥,兩組患者上述不良反應發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);聯(lián)合治療組患者的Ⅰ—Ⅱ級出血發(fā)生率明顯高于卡培他濱組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但Ⅰ—Ⅱ級出血是輕微且可控的不良反應,因此,上述結果沒有臨床意義,且兩組均未出現(xiàn)嚴重出血(Ⅲ—Ⅳ級)。總之,與卡培他濱單藥治療相比,阿帕替尼與卡培他濱聯(lián)合治療并未增加患者的嚴重不良反應,患者對兩種治療方案均顯示出良好的耐受性。

        綜上所述,阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱三線治療晚期TNBC,可以顯著改善患者的PFS、ORR和DCR,且患者耐受性良好。

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