樊 鑫

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

莫西沙星是具有廣譜抗菌活性和殺菌作用的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物，屬于第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，體外研究結(jié)果顯示，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和非典型微生物如支原體、衣原體及軍團菌等具有廣譜抗菌活性，臨床上主要用于成人(≥18歲)上呼吸道、下呼吸道感染及皮膚、軟組織感染。該藥具有半衰期短、1日用藥1次、不需要皮膚過敏試驗等特點，2016年被中華醫(yī)學(xué)會推薦用于成人社區(qū)獲得性肺炎的治療[1-2]。該藥常見的不良反應(yīng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的頭痛頭暈、消化系統(tǒng)的惡心嘔吐及肝膽系統(tǒng)的氨基轉(zhuǎn)移酶升高等；其心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)比較少見，而且不易發(fā)覺，一旦發(fā)生，如不及時處理，可能危及患者生命。美國食品藥品監(jiān)督管理局已明令要求在莫西沙星的藥品說明書中注明其心臟毒性的警語標示，心電圖Q-T間期延長可引發(fā)室性心動過速、心心室顫動動等，嚴重者還可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsades de pointes，TdP)甚至猝死[3]。為了更好地了解莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生特點，降低臨床使用中的心血管系統(tǒng)風(fēng)險，本研究對莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻進行檢索與分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“莫西沙星+致”“莫西沙星+引起”和“莫西沙星+誘導(dǎo)”為檢索詞，檢索2000年至2018年10月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻，下載原文。納入標準：有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥方法與劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸描述清楚的臨床病例報告。排除標準：綜述類文獻、回顧性分析文獻和用藥方法及不良反應(yīng)發(fā)生時間描述不清楚的文獻。

1.2 方法

對符合納入標準的病例報告，統(tǒng)計原文中患者年齡、性別、原發(fā)病、用藥方法、用藥劑量、心血管不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等，結(jié)合文獻進行相關(guān)因素、發(fā)生機制和不良反應(yīng)預(yù)防的分析、探討。

2 結(jié)果

最終納入24篇文獻，28例病例報告。

2.1 發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡分布

28例使用莫西沙星發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，男性12例(占42.9%)，女性16例(占57.1%)；年齡15～91歲，≥65歲患者所占比例最高(占60.7%)，見表1。

表1 不同年齡段發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with adverse drug reactions

2.2 莫西沙星的使用原因與方法

28例使用莫西沙星的患者中，22例用于呼吸系統(tǒng)感染，包括肺部感染9例、社區(qū)獲得性肺炎3例、支氣管炎3例、呼吸道感染3例和慢性阻塞性肺疾病急性加重期4例；另外，2例用于子宮內(nèi)膜炎，1例用于前列腺炎，1例用于中耳炎，2例用于疑似感染。除1例為序貫用藥外，21例為靜脈用藥，6例為口服用藥，劑量均為0.4 g/d。

2.3 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為TdP、心電圖Q-T間期延長、心悸等；心室顫動、心力衰竭和過敏致急性心肌梗死為新的不良反應(yīng)；一般緊急處理并停藥后，不良反應(yīng)可痊愈，但嚴重者可致死，見表2。

表2 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸Tab 2 Clinical manifestations and outcomes of adverse drug reactions induced by moxifloxacin

注：1例患者可能有多個不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

Note：one patient may have multiple clinical manifestations of adverse drug reactions

2.4 合并心臟基礎(chǔ)疾病患者的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸

28例使用莫西沙星發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，8例患者合并心臟基礎(chǔ)疾病(占28.6%)，其心血管不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為心電圖Q-T間期延長、TdP、室性心動過速、心室顫動、低血壓、心臟驟停及心動過速，有一般的不良反應(yīng)，也有嚴重的不良反應(yīng)，經(jīng)治療后均痊愈，見表3。

表3 合并心臟基礎(chǔ)疾病患者的系統(tǒng)心血管不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸Tab 3 Clinical manifestations and outcomes of adverse drug reactions in patients with heart disease

注：1例患者可能有多個不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

Note：one patient may have multiple clinical manifestations of adverse drug reactions

2.5 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時間分布

28例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生時間最早為靜脈給藥10 min后患者血壓下降，發(fā)生時間最晚為靜脈給藥6 d后患者出現(xiàn)心室顫動并死亡；不良反應(yīng)發(fā)生于給藥后0～10 min的有2例，10 min～1 h的有7例，1～2 h的有3例，2 h～1 d的有9例，1～6 d的有7例，其中多數(shù)在給藥后1 d內(nèi)發(fā)生(21例)。

3 討論

3.1 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)與患者性別、年齡的關(guān)系

28例使用莫西沙星發(fā)生心血管不良反應(yīng)的患者中，男性12例，女性16例，女性多于男性，且<65歲年齡段中女性亦多于男性(8∶3)，與陳崇澤[4]的報道相符。但≥65歲患者所占比例為60.7%，提示老年患者使用莫西沙星后心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，可能與老年人機體出現(xiàn)生理和病理的病變，腎小球濾過率、腎小管的排泄和重吸收功能減退有關(guān)。老年人腎功能減退，導(dǎo)致藥物的排泄減慢[5]。臨床用藥過程中，需對老年患者加強監(jiān)護，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及早處理。

3.2 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和發(fā)生機制

莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)多表現(xiàn)為各種形式的心律失常，包括心電圖Q-T間期延長、TdP、室性心動過速、心室顫動、心動過速及心悸等；少數(shù)表現(xiàn)為高血壓、低血壓、心力衰竭、過敏致急性心肌梗死及心臟驟停。2例患者發(fā)生心室顫動后死亡，其余患者經(jīng)治療或停藥后均痊愈。

研究結(jié)果表明，氟喹諾酮類抗菌藥物能引起心肌傳導(dǎo)紊亂，其結(jié)構(gòu)與心臟毒性有密切的關(guān)系，特別是母核5位的取代基與心電圖Q-T間期延長有關(guān)，可使心電圖QTc間期延長5～6 ms，與具有心臟毒性的藥物配伍時更易發(fā)生。文獻報道，常用的氟喹諾酮類抗菌藥物中，莫西沙星致心電圖QTc間期延長的危險性最大[6]。心電圖Q-T間期延長最嚴重的并發(fā)癥是引起TdP，病情兇險，宜轉(zhuǎn)變?yōu)樾氖翌潉?，引起心源性猝死[7]，這在藥品說明書中屬少見的不良反應(yīng)。心電圖Q-T間期延長程度可能隨著藥物濃度的增加而增加，故臨床用藥不應(yīng)超過推薦劑量和靜脈滴注速度[8]。電解質(zhì)紊亂、藥物因素、心臟基礎(chǔ)疾病、長QT綜合征家族史、高齡、肝腎損傷及合用其他可致心電圖Q-T間期延長的藥物等都是心電圖Q-T間期延長的誘發(fā)因素[9-10]。本研究中，1例患者長期使用珍菊降壓片導(dǎo)致低鉀血癥，應(yīng)用莫西沙星后進一步誘發(fā)心力衰竭，而心力衰竭與該患者心電圖Q-T間期延長有關(guān)。莫西沙星的藥品說明書中明確提出，低鉀血癥患者使用該藥后發(fā)生心電圖Q-T間期延長很常見，而心力衰竭則是未知的，屬新的不良反應(yīng)。有2例TdP患者聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮，停用胺碘酮和莫西沙星后心電圖恢復(fù)正常。研究結(jié)果表明，胺碘酮與其他可致心電圖Q-T間期延長的藥物合用時，心電圖Q-T間期過度延長致TdP的風(fēng)險明顯增加[11]。2例患者分別于用藥3 d和6 d后出現(xiàn)心室顫動，進而導(dǎo)致死亡。文獻報道，莫西沙星可能通過影響心肌細胞鉀通道Kv2.1，發(fā)生惡性心律失常而致患者死亡[12]。

過敏致急性心肌梗死病例為患者因中耳炎口服莫西沙星1片后出現(xiàn)了過敏反應(yīng)，進一步誘發(fā)急性心肌梗死。這種有炎癥細胞和炎性因子參與，由肥大細胞和血小板激活引起過敏反應(yīng)所導(dǎo)致的急性冠狀動脈綜合征被稱為Kounis綜合征(kounis syndrome，KS)[13]。KS共分為3個亞型，Ⅰ型為患者無心血管危險因素，無冠狀動脈病變，過敏反應(yīng)導(dǎo)致冠狀動脈痙攣，同時伴心肌酶升高或正常；Ⅱ型為患者已有動脈粥樣硬化疾病，過敏反應(yīng)導(dǎo)致粥樣硬化斑塊糜爛和破裂，進一步發(fā)生急性心肌梗死；Ⅲ型為藥物洗脫支架內(nèi)血栓，抽吸的血栓樣本中有嗜酸性粒細胞和肥大細胞。該患者屬于Ⅱ型KS。莫西沙星致過敏致急性心肌梗死是藥品說明書中未知的不良反應(yīng)，屬于新的不良反應(yīng)。

高血壓和低血壓均是莫西沙星的藥品說明書中已知的不良反應(yīng)，其機制尚不清楚。血壓升高可能與藥物藥理特性或自身體質(zhì)有關(guān)，血壓降低可能與老年患者血容量降低、心臟代償機制受到干擾有關(guān)。

3.3 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時間、用藥方法

莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)多于用藥后1 d內(nèi)發(fā)生，其中最快為用藥后10 min發(fā)生，最晚為用藥后6 d發(fā)生。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者莫西沙星劑量均為0.4 g/d，70%以上的患者為靜脈給藥。莫西沙星靜脈和口服給藥的藥動學(xué)性質(zhì)相似，兩種給藥途徑具有相似的安全性[14]。靜脈給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高可能與滴注速度有關(guān)。

3.4 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的預(yù)防

隨著莫西沙星在臨床上的廣泛應(yīng)用，其所致不良反應(yīng)也逐漸增多，尤其是心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，嚴重者可引起死亡，因此，臨床上使用莫西沙星時應(yīng)重點關(guān)注其安全性[15]。莫西沙星是肝腎雙通道排泄藥物，可能因半衰期較長導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，雖然一定時間內(nèi)不會引起中毒，但長期應(yīng)用需要關(guān)注藥物蓄積及由于蓄積而引起的不良反應(yīng)[16-17]。使用莫西沙星時，應(yīng)嚴密監(jiān)測患者心電圖變化及電解質(zhì)情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時處理，避免出現(xiàn)嚴重的不良后果。已知有心電圖Q-T間期延長、無法糾正的低鉀血癥和接受ⅠA類(如奎尼丁)、Ⅲ類(如胺碘酮)抗心律失常藥的患者，應(yīng)避免使用莫西沙星。無論患者有無心臟基礎(chǔ)疾病，使用莫西沙星時都應(yīng)關(guān)注其臨床表現(xiàn)、體征和心電圖等的變化，患者出現(xiàn)不適時需警惕不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥時，注意藥物間的相互作用，慎用或減少劑量，嚴格控制滴注速度，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。