陳文倩，魯炳懷，杜雯雯，張 丹，張相林，李朋梅#

(1.中日友好醫(yī)院藥學部，北京 100029； 2.中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100029)

大腸埃希菌(E.coli)是中日友好醫(yī)院(以下簡稱“該院”)院內感染常見且重要的病原體之一，在2012年全國醫(yī)院感染監(jiān)測網綜合重癥加強護理病房醫(yī)院感染檢出病原菌中居第4位[1]。大腸埃希菌在2011年、2013年和2016年我國10個城市院內獲得性血流感染病原菌分布中居首位(占32.6%)[2]；2014—2015年全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測報告中，大腸埃希菌占33.8%，居首位，產超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamase，ESBL)大腸埃希菌的檢出率為56.9%，其耐藥性也讓臨床用藥選擇面臨著巨大挑戰(zhàn)[3]。含β-內酰胺酶抑制劑復方制劑和碳青霉烯類是2類重要的抗產ESBL大腸埃希菌的抗菌藥物，常用于重癥細菌性感染的經驗治療。β-內酰胺類為時間依賴性抗菌藥物，藥物濃度>最低抑菌濃度(MIC)時間占給藥間隔時間百分比(%T>MIC)是評價其抗菌效果的臨床療效指標[4]。如何根據已有的抗菌藥物數據結合實際耐藥情況設計“量體裁衣”式的治療方案是每個醫(yī)療機構所面對的重要問題。隨著抗菌藥物藥動學(harmacokinetics，PK)/藥效學(pharmacodynamics，PD)理論的發(fā)展，臨床也出現(xiàn)了延長滴注時間、兩步法等優(yōu)化給藥方案。蒙特卡洛模擬運用已有的抗菌藥物在人體內臨床研究的PK參數，結合抗菌藥物對致病菌的MIC，以PK/PD參數為目標值，可以模擬多種臨床方案對若干“病例”的達標概率(probability of target attainment， PTA)[5]。由于各醫(yī)療機構致病菌譜及耐藥性存在差異，故制定方案應“量體裁衣”。本研究以該院2018年血培養(yǎng)E.coli的藥物敏感試驗結果為依據，運用蒙特卡洛軟件模擬計算臨床常用的抗E.coli藥物氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南及亞胺培南多種給藥方案的PTA和累積反應分數(cumulative fraction of response， CFR)，為該院合理使用抗菌藥物提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 臨床PK參數

亞胺培南西司他丁、美羅培南的PK參數來源于已發(fā)表的中國血流感染人群的文獻；哌拉西林他唑巴坦來自于健康人群的數據；氨芐西林舒巴坦因無中國人群的數據，故采用了國外人群的數據，具體見表1。

表1 4種抗E. coli藥物的藥動學參數Tab 1 Pharmacokinetic parameters of 4 kinds of anti-E. coli antibiotics

注：“—”表示暫無數據

Note：“—” means no data at present

1.2 臨床PD參數

收集該院2018年血培養(yǎng)中分離的非重復E.coli菌株共113株，采用Vitek-2 Compact全自動分析系統(tǒng)及配套的藥物敏感試驗卡測定4種抗菌藥物對E.coli的MIC，統(tǒng)計分析該院E.coli對4種抗菌藥物的敏感性，見表2。該院大腸埃希菌產ESBLs比例為18.6%(21/113)。

表2 4種抗E. coli藥物對E. coli的MICTab 2 MIC of E. coli to 4 kinds of anti-E. coli antibiotics

1.3 臨床治療方案設定

本研究中，抗E.coli方案的制訂依據2014年《中國產超廣譜β-內酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略專家共識》的推薦[10]，再結合該院臨床實際使用情況，模擬了10種靜脈用藥方案：“氨芐西林舒巴坦3.0 g，每6 h給藥1次”；“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h給藥1次”和“4.5 g，每6 h給藥1次”；“亞胺培南西司他丁0.5 g，每8 h給藥1次”、“0.5 g，每6 h給藥1次”、“1 g，每8 h給藥1次”和“1 g，每6 h給藥1次”；“美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次”、“1 g，每8 h給藥1次”和“1 g，每6 h給藥1次”，滴注時間為0.5 h。

1.4 蒙特卡洛模擬

亞胺培南西司他丁運用二房室穩(wěn)態(tài)模型，氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦和美羅培南運用一房室穩(wěn)態(tài)模型，采用Oracle Crystal Ball(Ver. 11.1.2)軟件模擬計算10種抗E.coli方案的PTA和CFR，模擬5 000次。氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦以%T>MIC>50%為靶目標，亞胺培南和美羅培南以%T>MIC>75%為靶目標[4]。模擬時設定PK參數服從對數正態(tài)分布，服從均勻分布，MIC服從自定義分布。當PTA或CFR≥90%時，則認為該方案可獲得滿意的臨床療效[11-12]。

2 結果

2.1 E. coli血流感染的經驗治療方案情況

針對E.coli血流感染，當前給藥方案中，“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h給藥1次”、“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6 h給藥1次”、“美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次”、“美羅培南1 g，每8 h給藥1次”和“美羅培南1 g，每6 h給藥1次”的CFR≥90%，氨芐西林舒巴坦和亞胺培南西司他丁方案均不達標，見表3。

表3 10種不同方案對E. coli血流感染患者的CFR(%)Tab 3 CFR values of 10 regimens of antibiotics against E. coli bloodstream infection(%)

2.2 E. coli血流感染的目標治療情況

各方案中，“氨芐西林舒巴坦3 g，每6 h給藥1次”在MIC≤8 μg/ml時的PTA>90%；“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8 h給藥1次”在MIC≤4 μg/ml時的PTA>90%，而“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6 h給藥1次”則在MIC≤16 μg/ml時的PTA>90%；“亞胺培南西司他丁1 g，每6 h給藥1次”在MIC≤0.5 μg/ml時的PTA>90%，“亞胺培南西司他丁0.5 g，每6 h給藥1次”和“亞胺培南西司他丁1 g，每8 h給藥1次”在MIC≤0.25 μg/ml時的PTA>90%；“美羅培南0.5 g，每8 h給藥1次”在MIC≤1 μg/ml時的PTA>90%，“美羅培南1 g，每8 h給藥1次”在MIC≤2 μg/ml時PTA>90%，“美羅培南1 g，每6 h給藥1次”在MIC≤4 μg/ml時的PTA>90%，見圖1。

圖1 10種不同方案對E. coli血流感染患者的PTA(%)Fig 1 PTA values of 10 regimens of antibiotics against E. coli bloodstream infection(%)

3 討論

大腸埃希菌是院內血流感染的重要致病菌，在該院血培養(yǎng)革蘭陰性菌致病菌中居第1位，與其他多中心研究結果類似[2,13-15]；其中，產ESBL大腸埃希菌占18.6%，低于全國調查數據(30.1%)[3]。該院大腸埃希菌對氨芐西林舒巴坦的敏感率僅30.1%，對哌拉西林他唑巴坦、亞胺培南西司他丁和美羅培南的敏感率均>90%，略高于全國水平[3]。致病菌對抗菌藥物敏感是否就可以常規(guī)使用抗菌藥物方案？本研究首次運用蒙特卡洛模擬的方法對該院常規(guī)治療方案進行了評價，為該院合理制訂用藥方案提供了依據。

由表3可見，對該院懷疑E.coli導致血流感染的患者經驗選擇方案時，建議選擇“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每6/8 h給藥1次”或“美羅培南0.5/1/2 g，每8 h給藥1次”方案，不建議選擇亞胺培南西司他丁。由表2可見，雖然E.coli對美羅培南和亞胺培南西司他丁的敏感率均較高，但亞胺培南西司他丁(MIC90=1 μg/ml)對E.coli的MIC90卻是美羅培南(MIC90=0.25 μg/ml)的4倍，這就導致相同給藥方案的PTA相差較大，很可能導致不同的臨床預后，應引起臨床的重視。“亞胺培南西司他丁0.5 g，每6 h給藥1次”和“亞胺培南西司他丁1 g，每8 h給藥1次”的CFR類似，提示提高頻次較提高單次劑量更易獲得理想的臨床療效，也從側面支持時間依賴性抗菌藥物應注重給藥頻次。

由圖1可見，對E.coli導致的血流感染，在獲得各抗菌藥物的藥物敏感試驗結果后應選擇PTA≥90%的方案。若氨芐西林舒巴坦對E.coli的MIC≤8 μg/ml時可選擇“3 g，每6 h給藥1次”；哌拉西林他唑巴坦對E.coli的MIC≤4 μg/ml時可選擇“4.5 g，每8 h給藥1次”方案，而MIC≤16 μg/ml時建議選擇“4.5 g，每6 h給藥1次”；亞胺培南西司他丁對E.coli的MIC≤0.5 μg/ml時可選擇“1 g，每6 h給藥1次”方案，MIC≤0.25 μg/ml時還可選擇“0.5 g，每6 h給藥1次”和“1 g，每8 h給藥1次”；美羅培南對E.coli的MIC≤1 μg/ml時可選擇“0.5 g，每8 h給藥1次”方案，在MIC增加到2 μg/ml時可選擇“1 g，每8 h給藥1次”方案，在MIC增加到4 μg/ml可選擇“1 g，每6 h給藥1次”方案。

蒙特卡洛模擬的結果對臨床用藥具有重要的參考意義，但仍需進一步臨床實踐證實。本研究參考了亞胺培南西司他丁、美羅培南在血流感染患者中的PK數據，具有較好的臨床意義。哌拉西林他唑巴坦和氨芐西林舒巴坦因沒有合適的PK數據，故參考了健康人群和國外人群的數據。對于E.coli導致的血流感染，本研究僅模擬了常規(guī)0.5 h滴注的給藥方案，對于亞胺培南西司他丁可選擇延長滴注時間來增加f%T>MIC的PTA，已有一些學者進行了模擬，滴注時間延長至3 h可明顯提高PTA[11]。

綜上所述，該院10種抗E.coli血流感染方案中，經驗治療可選擇“哌拉西林他唑巴坦4.5 g，每8/6 h給藥1次”和“美羅培南0.5/1/2 g，每8 h給藥1次”方案。目標治療可根據MIC選擇方案。