肖家旺 王琦光 庚靖松 張端珍 張坡 陳火元 孟立立 朱鮮陽(yáng)

偏頭痛是一種臨床常見(jiàn)、反復(fù)發(fā)作的原發(fā)性神經(jīng)血管性疾病，為最致殘的慢性疾病之一，嚴(yán)重程度等同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神病，但其發(fā)病機(jī)制不明。1998年Del Sette等［1］發(fā)現(xiàn)41%先兆性偏頭痛（migraine with aura，MA）及16%對(duì)照組患者存在右向左分流（right to left shunt，RLS）的卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO），提出了偏頭痛與PFO相關(guān)的觀點(diǎn)。隨著對(duì)PFO研究的不斷深入，越來(lái)越多的研究表明偏頭痛與PFO之間存在密切聯(lián)系。國(guó)外報(bào)道偏頭痛合并PFO的發(fā)生率為30%～40%，MA患者這一比例更是高達(dá)48%～70%［2-3］。自2000年Wilmshurst等［4］在封堵PFO預(yù)防減壓病/卒中時(shí)，偶然發(fā)現(xiàn)可以減輕偏頭痛癥狀或減少發(fā)作以來(lái)，對(duì)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療偏頭痛進(jìn)行了大量研究。因此，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO可作為治療偏頭痛的手段之一，但臨床療效尚存一定爭(zhēng)議。本研究回顧性分析偏頭痛合并PFO患者行經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)后偏頭痛的緩解程度，以評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療偏頭痛的臨床療效。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

選取2016年7月至2017年8月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院先心病內(nèi)科住院并行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO的46例偏頭痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18歲；（2）頭痛癥狀符合2013年修訂的國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)提出的第三版偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（ICHD-ⅢR1）［5］，可分為MA與無(wú)先兆偏頭痛（migraine without aura，MO）；（3）頭痛癥狀反復(fù)發(fā)作未發(fā)現(xiàn)明確病因或藥物治療效果不佳；（4）經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）/經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）檢查確診PFO；（5）右心聲學(xué)造影陽(yáng)性，可見(jiàn)中量以上RLS；（6）成功行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO；（7）顱腦CT或頭磁共振檢查未見(jiàn)與頭痛相關(guān)器質(zhì)性病變。

1. 2 檢查方法

所有患者術(shù)前均行TTE聯(lián)合右心聲學(xué)造影檢查，必要時(shí)行TEE檢查明確PFO。采用飛利浦IE 33超聲心動(dòng)圖診斷儀，經(jīng)胸探頭頻率2～4 MHz，經(jīng)食管探頭頻率4～7 MHz。操作者為經(jīng)過(guò)專門訓(xùn)練的超聲心動(dòng)圖醫(yī)師。常規(guī)多切面探查，觀察心臟的大小、結(jié)構(gòu)及功能，排除明顯心臟異常。右心聲學(xué)造影檢查時(shí)TTE選擇心尖四腔切面，經(jīng)左側(cè)肘正中靜脈彈丸式注射激活鹽水（8 ml生理鹽水＋1 ml空氣＋1 ml回抽血液），當(dāng)微泡進(jìn)入右心時(shí)快速放松呼氣（Valsalva動(dòng)作） ，觀察左心微泡顯影情況。右心聲學(xué)造影診斷PFO的征象：右心房顯影后有“短暫”氣泡進(jìn)入左心房，（1）少量分流，微氣泡1～10個(gè)/幀；（2）中量分流，微氣泡11～30個(gè)/幀；（3）大量分流，微氣泡大于30個(gè)/幀。顯影時(shí)間在3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，RLS多來(lái)源于PFO，超過(guò)5個(gè)心動(dòng)周期多考慮為肺動(dòng)靜脈畸形通道［6］。

1. 3 偏頭痛的評(píng)估

術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行頭痛發(fā)作頻率問(wèn)卷、頭痛影響測(cè)驗(yàn)-6（headache impact test-6，HIT-6）、偏頭痛殘疾程度評(píng)估問(wèn)卷（the migraine disability assessment questionnaire，MIDAS）、視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分（visual analogue scale/score，VAS）以評(píng)估癥狀的程度及緩解效果。HIT-6評(píng)分由6個(gè)問(wèn)題組成，分別覆蓋疼痛、社會(huì)角色功能、認(rèn)知功能、心理異常及活力等方面，將頭痛分為4個(gè)等級(jí)（范圍36～78分）：無(wú)或輕度影響（36～49分）、中度影響（50～55分）、顯著影響（56～59分）和嚴(yán)重影響（60～78分）［7］。MIDAS評(píng)分將因頭痛而導(dǎo)致的工作、學(xué)習(xí)及社會(huì)活動(dòng)這三類活動(dòng)效率下降一半以上的天數(shù)累計(jì)起來(lái)計(jì)算分值，并根據(jù)分?jǐn)?shù)高低將頭痛的嚴(yán)重程度分為4級(jí)：輕微失能（0～5分）、輕度失能（6～10分）、中度失能（11～20分）和重度失能（≥21分）［7］。根據(jù)VAS疼痛分值將頭痛分為輕度疼痛（≤3.5分）、中度疼痛（3.5～6.5分）以及重度疼痛（＞6.5分）［7］。根據(jù)術(shù)后每月偏頭痛發(fā)作天數(shù)變化，將頭痛緩解程度分為完全緩解（無(wú)頭痛發(fā)作）、顯著緩解（發(fā)作天數(shù)減少50%以上）、緩解（發(fā)作天數(shù)減少＜50%）以及無(wú)效（發(fā)作天數(shù)無(wú)變化）。

1. 4 經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)（圖1）

圖1 經(jīng)導(dǎo)管封堵卵圓孔未閉 A．將端孔導(dǎo)管通過(guò)卵圓孔未閉送至左上肺靜脈，再送入加硬導(dǎo)絲至末端；B．沿加硬導(dǎo)絲送入輸送鞘管；C. 在卵圓孔未閉封堵器置入后經(jīng)輸送鞘管推注造影，未見(jiàn)對(duì)比劑通過(guò)房間隔；D．封堵器釋放后影像（左前斜位50°＋頭位20°），箭頭所指為卵圓孔未閉封堵器

患者術(shù)前簽署知情同意書(shū)，均采用美國(guó)AGA公司生產(chǎn)的PFO封堵器進(jìn)行封堵，共有四種型號(hào)，分別為18/18 mm、25/18 mm、30/30 mm、35/25 mm。常規(guī)消毒、局部麻醉后穿刺右股靜脈，送入動(dòng)脈鞘管，常規(guī)行右心導(dǎo)管檢查后將端孔導(dǎo)管通過(guò)PFO經(jīng)左心房送至左肺上靜脈，導(dǎo)入0.035 in（1 in=2.54 cm）260 cm長(zhǎng)加硬鋼絲，送入輸送鞘管，選擇合適的PFO封堵器并安裝至輸送桿上，在X線監(jiān)測(cè)下將封堵器沿輸送鞘管送至左心房，依次釋放左心房盤面、腰部及右心房盤面，透視下觀察封堵器形狀及位置均良好，超聲心動(dòng)圖證實(shí)封堵效果滿意（原異常分流消失，二、三尖瓣未受累等），心電圖監(jiān)測(cè)無(wú)傳導(dǎo)阻滯，釋放封堵器。封堵器選擇主要綜合PFO大小、菲薄卵圓窩長(zhǎng)度及與毗鄰結(jié)構(gòu)等因素， 使封堵器盡可能完全覆蓋在卵圓窩且對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)未造成影響。若同時(shí)存在房間隔膨出瘤， 則根據(jù)膨出瘤基底部大小及房間隔長(zhǎng)度考慮，選用盡可能將膨出瘤完全覆蓋的型號(hào)。

1. 5 術(shù)后用藥及隨訪

術(shù)后48 h內(nèi)給予低分子肝素抗凝，100 U/（kg ·12 h），皮下注射；術(shù)后口服阿司匹林（100 mg，每日1次）＋氯吡格雷（75 mg、每日1次），3個(gè)月后改阿司匹林為3～5 mg/（kg · d）、每日1次，口服3個(gè)月。術(shù)后24 h，1、3、6個(gè)月復(fù)查超聲心動(dòng)圖及心電圖，在6個(gè)月時(shí)加做右心聲學(xué)造影（圖2）及偏頭痛評(píng)估問(wèn)卷。12個(gè)月時(shí)進(jìn)行電話隨訪，記錄頭痛發(fā)作頻率、HIT-6評(píng)分、MIDAS評(píng)分、VAS評(píng)分。

圖2 經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)前、術(shù)后右心聲學(xué)造影 A．術(shù)前右心聲學(xué)造影顯示大量RLS；B～C．經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后6個(gè)月右心聲學(xué)造影未見(jiàn)RLS以及可見(jiàn)少量RLS

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行處理。正態(tài)分布計(jì)量資料用（x-±s）表示，術(shù)前、術(shù)后比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料用M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)及等級(jí)資料以率或構(gòu)成比表示，術(shù)前、術(shù)后比較采用卡方檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般資料情況分析

46例患者中男性18例（39.1%），年齡42.5（24.0，60.0）歲，體重指數(shù)為24（17，31） kg/cm2，偏頭痛病程10（2，40）年，偏頭痛發(fā)作頻率為（8.2±4.4）次/月，MA 8例（17.4%），MO 38例（82.6%）。46例患者中4例（8.7%）合并陳舊性腦梗死，1例（2.2%）出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，6例（13.0%）合并房間隔膨出瘤，5例（10.9%）可見(jiàn)歐式瓣/希阿里氏網(wǎng)。入院前2例腦梗死患者長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林等抗血小板藥物，仍反復(fù)有偏頭痛發(fā)作。TTE/TEE測(cè)量PFO最大直徑（1.9±1.0）mm，術(shù)前右心聲學(xué)造影示10例（43.5%）為中量RLS，36例（56.5%）為大量RLS。術(shù)前HIT-6評(píng)分為（66.1±5.9）分，5例（10.9%）為中度影響，1例（2.1%）為顯著影響，40例（87.0%）為嚴(yán)重影響；術(shù)前MIDAS評(píng)分為（15.5±10.2）分，11例（23.9%）為輕微失能，9例（20.0%）為輕度失能，10例（21.7%）為中度失能，16例（34.8%）為重度失能；術(shù)前VAS評(píng)分為（7.0±1.4）分，20例（43.5%）為中度疼痛，26例（56.5%）為重度疼痛。

2. 2 患者手術(shù)安全性情況

46例患者均成功行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO，應(yīng)用封堵器類型分別為18/18 mm 4例（8.7%），25/18 mm 31例（67.4%），30/30 mm 5例（10.9%），35/25 mm 6例（13.0%）。除術(shù)中有一過(guò)性房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速、置入封堵器后早期引起的胸悶、心慌等不適外，圍術(shù)期及術(shù)后12個(gè)月隨訪期均未出現(xiàn)血栓/空氣栓塞、穿刺部位血腫、股動(dòng)靜脈瘺、心臟壓塞、封堵器移位及脫落、心律失常等并發(fā)癥。

2. 3 手術(shù)前后偏頭痛的比較

PFO封堵術(shù)后6個(gè)月、12個(gè)月后患者偏頭痛發(fā)作頻率［（2.7±2.3）次／月、（2.1±2.4）次／月］、HIT-6評(píng)分［（44.0±6.7）分、（42.7±7.2）分］、MIDAS評(píng)分［（5.5±4.5）分、（4.6±5.0）分］、VAS評(píng)分［（2.1±2.1）分、（1.9±2.1）分］，與基線水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。術(shù)后6個(gè)月復(fù)查右心聲學(xué)造影僅3例仍有少量RLS。經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后12個(gè)月患者偏頭痛緩解程度分別為：20例（43.5%）完全緩解（MA 4例，MO 16例），17例（37.0%）顯著緩解（MA 2例，MO 15例），5例（10.9%）緩解（MA 1例，MO 4例），4例（8.7%）無(wú)效（MA 1例，MO 3例），總體緩解率為91.4%，MA 7例（87.5%），MO 35例（92.1%，35/38），MA與MO患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.879）。

表11 46例患者PFO封堵術(shù)前后偏頭痛發(fā)作頻率、HIT-6評(píng)分、VAS評(píng)分、MIDAS評(píng)分比較（x-±s）

3 討論

偏頭痛是一種以反復(fù)發(fā)作的單側(cè)搏動(dòng)性頭痛為特點(diǎn)的常見(jiàn)慢性疾病。然而，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚無(wú)一種學(xué)說(shuō)可以完全解釋偏頭痛的發(fā)病原因。近年來(lái)有研究顯示偏頭痛患者心內(nèi)RLS的患病率顯著高于正常人群，PFO可作為通過(guò)化學(xué)觸發(fā)物質(zhì)與易感人群神經(jīng)受體相互作用的通道［2，8］。有人推測(cè)PFO導(dǎo)致偏頭痛的機(jī)制為［6］：（1）靜脈微血栓矛盾栓塞；（2）化學(xué)物質(zhì)如5-羥色胺等未經(jīng)肺循環(huán)清除。這些微血栓或化學(xué)物質(zhì)可導(dǎo)致短暫神經(jīng)功能障礙，從而出現(xiàn)偏頭痛的臨床表現(xiàn)。多項(xiàng)研究顯示，部分PFO伴偏頭痛患者經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO后，可使偏頭痛發(fā)作頻率完全或顯著減少［9-12］。本研究中總體緩解率達(dá)91.4%，證實(shí)選擇合適的患者行經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO能使偏頭痛治療更為有效。

偏頭痛常常給患者的日常生活帶來(lái)嚴(yán)重影響，評(píng)估其嚴(yán)重程度有助于全面了解疾病對(duì)患者生理、心理和社會(huì)生活等方面的影響，也有助于選擇治療方式以及后期隨訪評(píng)估。目前常用的偏頭痛評(píng)估工具包括VAS評(píng)分、HIT-6評(píng)分及MIDAS評(píng)分，分別從頭痛程度、失能程度評(píng)估偏頭痛對(duì)患者的影響。本研究中87.0%患者偏頭痛評(píng)估為重度疼痛，嚴(yán)重影響工作、生活質(zhì)量，入選的PFO合并嚴(yán)重偏頭痛患者均通過(guò)右心聲學(xué)造影證實(shí)存在中量以上RLS，均成功接受經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO，除術(shù)中有一過(guò)性房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速、置入封堵器后早期引起胸悶、心慌等不適外，圍術(shù)期及術(shù)后隨訪期間均未見(jiàn)心臟壓塞、封堵器移位/脫落、惡性心律失常、血栓栓塞等并發(fā)癥發(fā)生，安全性較高。從療效方面來(lái)看，與治療前相比，經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后所有患者的偏頭痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及頭痛程度（HIT-6評(píng)分、MIDAS評(píng)分、VAS評(píng)分）均顯著改善，提示經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO也許可有效緩解偏頭痛患者的頭痛癥狀。

研究報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療偏頭痛療效差別較大，MA 28.6%～92.3%可治愈，4.17%～64.3%改善；MO 13.6%～82.9%治愈，0～68.2%改善［13-15］。本研究經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后12個(gè)月患者偏頭痛總體緩解率為91.4%，MA 87.5%，MO 89.5%；其中43.5%完全緩解，37.0%顯著緩解，10.9%緩解，8.7%無(wú)效。分析本研究偏頭痛緩解率高的原因有：（1）PFO合并RLS是其重要的病理基礎(chǔ)，偏頭痛與RLS分流量大小顯著相關(guān)，尤其是大量RLS對(duì)偏頭痛的發(fā)生具有重要意義。本研究選取均為右心聲學(xué)造影提示靜息狀態(tài)或Valsalva動(dòng)作后伴有中量以上RLS患者，絕大部分為大量RLS（36例，78.3%），可能這些患者在日常生活中更易發(fā)生偏頭痛，因而經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO后治療偏頭痛療效更明顯。（2）封堵器的機(jī)械作用以及封堵器的內(nèi)皮化最終會(huì)完全閉合房間異常通道。一般置入后2～3個(gè)月可完全內(nèi)皮化，理論上經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)后時(shí)間越長(zhǎng)，封堵器內(nèi)皮化程度越好。然而，內(nèi)皮化過(guò)程還與所選封堵器大小及貼合程度有關(guān)。封堵器選擇過(guò)大時(shí)封堵器不能完全復(fù)形達(dá)到有效貼合，影響內(nèi)皮化進(jìn)程，容易出現(xiàn)封堵器內(nèi)殘余分流，當(dāng)然，這些都需要高超的超聲心動(dòng)圖技術(shù)的支持以及對(duì)PFO解剖結(jié)構(gòu)特征的充分評(píng)估。本中心長(zhǎng)期從事先天性心臟病的介入治療，對(duì)于封堵器的選擇以及置入過(guò)程均有著豐富的經(jīng)驗(yàn)，所選封堵器型號(hào)及置入后兩側(cè)傘盤貼合程度更高，術(shù)后6個(gè)月右心聲學(xué)造影僅3例患者有少量RLS。因此，封堵器表面內(nèi)皮化程度越好，偏頭痛癥狀改善越明顯。本研究應(yīng)用封堵器均為Amplatzer PFO專用封堵器，封堵器選擇方法包括：①為防止封堵器選擇過(guò)大，影響封堵效果，解剖結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的PFO占介入治療45%，因此67.4% PFO患者選擇25/18 mm中等大小封堵器；若牽拉試驗(yàn)時(shí)很容易將左心房傘拉入右心房，則需更換更大型號(hào)。②具備以下特征的PFO患者則直接選擇35/25 mm封堵器，包括長(zhǎng)隧道型PFO、繼發(fā)房間隔特別肥厚、粗大的主動(dòng)脈根部凸出并緊靠PFO、巨大房間隔膨出瘤可能發(fā)生血栓栓塞時(shí)［6］。③對(duì)于巨大PFO，可嘗試選擇房間隔缺損封堵器。無(wú)論何種類型封堵器，都需要特別關(guān)注左、右傘盤對(duì)主動(dòng)脈以及房室瓣的距離，防止發(fā)生主動(dòng)脈及瓣膜的磨蝕。（3）對(duì)于經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO患者術(shù)后常規(guī)服用氯吡格雷和阿司匹林，這些藥物的應(yīng)用也可能對(duì)偏頭痛發(fā)作有一定的預(yù)防及治療作用，進(jìn)一步增加經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO術(shù)后偏頭痛的緩解率，對(duì)日常生活的影響程度明顯降低。有研究表明，阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療房間隔缺損封堵術(shù)后頭痛患者，可以使頭痛發(fā)作頻率減少50%以上，也可以使術(shù)后偏頭痛發(fā)生率減少［16］。而Saver等［17］總結(jié)25項(xiàng)臨床研究，其中11項(xiàng)研究支持抗血小板藥物可以預(yù)防和減少術(shù)后偏頭痛的發(fā)作，由于偏頭痛患者PFO導(dǎo)致的腦動(dòng)脈血管活性物質(zhì)沉積現(xiàn)象可以通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO來(lái)進(jìn)行控制，但已發(fā)生的對(duì)腦動(dòng)脈的影響并未消除，進(jìn)行手術(shù)治療的同時(shí)，給予藥物治療仍是十分必要的。（4）入選患者絕大多數(shù)為重度偏頭痛，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、工作和生活質(zhì)量。本研究HIT-6評(píng)分87.0%為嚴(yán)重影響，MIDAS評(píng)分 56.5%為中重度失能，VAS評(píng)分均為中重度疼痛。本研究患者中高達(dá)56.5%為重度疼痛，而且絕大部分（78.3%）為大量RLS，因此，PFO封堵術(shù)后偏頭痛部分或者完全緩解率較高。

雖然基于RESPECT研究［18］中經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO在預(yù)防再發(fā)卒中方面明顯獲益，美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局已于2016年10月批準(zhǔn)Amplatzer PFO封堵器可用于降低PFO復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是近年來(lái)關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療偏頭痛的三項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——STARFlex封堵器介入治療偏頭痛的MIST研究［9］、先兆偏頭痛患者經(jīng)皮卵圓孔封堵術(shù)的PRIMA研究［10］以及評(píng)估經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO對(duì)合并偏頭痛和PFO患者頭痛發(fā)生率作用的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（PREMIUM研究）［11］均未得到一致的陽(yáng)性結(jié)果。因此，指南中尚未推薦經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO作為偏頭痛的常規(guī)治療方法。盡管如此，根據(jù)本中心的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于頻繁發(fā)作、嚴(yán)重影響生活的頑固性偏頭痛，對(duì)患者仔細(xì)評(píng)估后，短期藥物治療聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO可作為治療方案的選擇之一。嚴(yán)格把握經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO適應(yīng)證，遵守介入手術(shù)規(guī)范，則通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療偏頭痛的方法安全、有效。但是，本研究也存在一些不足：觀察例數(shù)較少，缺乏隨機(jī)性和對(duì)照組，且回顧性研究存在回憶偏倚。因偏頭痛發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，PFO與偏頭痛的關(guān)系以及封堵的療效仍需要進(jìn)行更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機(jī)對(duì)照研究，為經(jīng)導(dǎo)管封堵PFO治療偏頭痛提供更為有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。