何璐 張玉順

經導管封堵卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）技術隨著先天性心臟病介入治療的發(fā)展而成熟。我國經導管封堵PFO的開展始于21世紀初，而隨著人們對PFO認識的不斷深入、介入器材的不斷改進、介入醫(yī)師經驗的不斷積累以及介入技術的逐步提高，經導管封堵PFO的數(shù)量和質量在2012年后有了大幅度提升［1］。2018年7月，發(fā)表于英國醫(yī)學雜志的PFO臨床實踐指南也為經導管封堵PFO技術提供了有力的循證醫(yī)學證據(jù)［2］。而新英格蘭醫(yī)學雜志上三大隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）結果的公布也進一步證實了經導管封堵PFO的安全性［3-5］。目前我國尚缺乏經導管封堵PFO并發(fā)癥的大數(shù)據(jù)分析。本研究收集了西安交通大學第一附屬醫(yī)院結構性心臟病中心1336例經導管封堵PFO患者術中及術后發(fā)生的并發(fā)癥，總結經驗如下。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

回顧性分析2012年1月至2016年12月在本院門診和（或）住院患者行經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）和（或）經食管超聲心動圖（transesophageal echocardiography，TEE）確診為PFO，行TTE聲學造影（contrast transthoracic echocardiography，cTTE）檢查確診為大量右向左分流（right-to-left shunt，RLS）患者共4386例。結合臨床癥狀、影像學檢查、患者意愿等，共1467例PFO合并大量RLS患者入住本院結構性心臟病中心，擬行經導管封堵PFO。所有患者或其親屬術前均簽署手術知情同意書。

納入標準：（1）隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）合并PFO，有大量RLS；或給予抗血小板/抗凝治療仍有復發(fā)；或有明確下肢深靜脈血栓；（2）藥物治療無效的偏頭痛合并PFO，有大量RLS；（3）PFO合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張或瓣膜功能不全，有大量RLS；（4）斜臥呼吸-直立性低氧血癥伴PFO，有大量RLS；（5）PFO伴顱外動脈栓塞，有大量RLS；（6）臨床難以解釋的缺氧合并PFO，有大量RLS；（7）PFO合并房間隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）或間隔活動度過大、大PFO、PFO合并靜息RLS。排除標準：（1）可以找到任何原因的腦栓塞；（2）有抗血小板/抗凝治療禁忌；（3）下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導致完全梗阻，全身或局部感染、敗血癥、心腔內血栓形成；（4）妊娠；（5）合并肺動脈高壓或PFO為特殊通道；（6）急性卒中2周以內；（7）術前心電圖（electrocardiogram，ECG）和24～72 h動態(tài)心電圖（Holter）檢查為心房顫動；（8）頸部血管超聲檢查為嚴重頸動脈狹窄；（9）當cTTE不能區(qū)分RLS來源時，計算機斷層掃描肺血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）檢查為肺動靜脈瘺（pulmonary arteriovenous fistula，PAVF）。最終有131例患者被排除在外，共1336例患者入選本研究。

1. 2 超聲心動圖及右心聲學造影

采用GE-ViVid-E9型彩色多普勒超聲顯像儀（美國通用電氣公司），TTE探頭頻率為2～4 MHz，TEE探頭頻率為4～7 MHz。所有患者術前均先行常規(guī)TTE檢查，其中360例（26.9%）因肥胖、肺氣過多等因素TTE顯示不清者行TEE檢查。術中及術后3、6、12、24個月隨訪時均使用TTE，觀察封堵器形態(tài)、位置是否良好，有無心包積液，封堵器有無影響心臟瓣膜功能等。若12～24個月隨訪時cTTE檢查發(fā)現(xiàn)大量殘余右向左分流（residual right-to-left shunt，rRLS），則行TEE檢查。

cTTE檢測RLS，常選擇經肘靜脈入徑“彈丸式”注射激活鹽水，選擇心尖四腔切面，觀察靜息狀態(tài)下右心顯影后及Valsalva動作停止后左心內有無微氣泡顯影及顯影的量［6］。RLS半定量分級標準根據(jù)單幀圖像左心微泡的數(shù)量將其劃分為4級：0級（無RLS），即未見微泡進入左心房；Ⅰ級（少量RLS），即左心房內可見1～10個微泡/幀；Ⅱ級（中量RLS），即左心房內可見11～30個微泡/幀；Ⅲ級（大量RLS），即左心房內可見＞30個微泡/幀，或左心房幾乎充滿微泡并導致透聲情況明顯減低［7］。顯影時間在右心顯影后3～5個心動周期內，RLS多考慮來源于PFO，超過5個心動周期多考慮為肺動靜脈通路。術前大量RLS為經導管封堵PFO的適應證。術后3、6、12、24個月復查cTTE隨訪觀察rRLS，若某個隨訪時間節(jié)點無rRLS，則后續(xù)無須再進行cTTE檢查。

1. 3 經導管封堵PFO

所有患者術中進行ECG及壓力、血氧飽和度監(jiān)測，在2%利多卡因局部麻醉下穿刺股靜脈入徑，在X線透視指引下，由具有多年先天性心臟病介入治療經驗的成熟術者嚴格按照《卵圓孔未閉預防性封堵術中國專家共識》［8］完成手術操作。所用封堵器為PFO專用封堵器或房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）封堵器，由美國AGA公司、北京華醫(yī)圣杰科技有限公司及上海形狀記憶合金材料有限公司提供。術后所有患者均接受低分子肝素10 U/（kg · h）、每日2次皮下注射共48 h，阿司匹林100 mg、每日1次口服維持6個月，氯吡格雷50～75 mg、每日1次口服維持3個月。

1. 4 觀察指標

將遺留嚴重功能障礙及需要經介入或外科手術處理的并發(fā)癥定義為主要并發(fā)癥，包括死亡、心臟壓塞、主動脈-右心房瘺、需要輸血的大出血和致命性肺栓塞。將其余并發(fā)癥定義為次要并發(fā)癥，包括不需要輸血的出血、封堵器栓塞后經導管成功回收、短暫性心房顫動、冠狀動脈氣栓、中-大量rRLS和血管通路并發(fā)癥［9］。

1. 5 術后隨訪

隨訪時間為術后3、6、12、24個月，采用門診和（或）病房復查、當?shù)蒯t(yī)院檢查資料郵寄、電話、傳真或發(fā)送電子郵件等方式。心律失常經ECG和（或）Holter確定，心包積液、急性心臟壓塞及主動脈-右心房瘺經TTE和（或）手術證實，血管通路并發(fā)癥（假性動脈瘤、血腫及股動靜脈瘺）經血管超聲證實，術后中-大量rRLS由cTTE證實。

1. 6 統(tǒng)計學分析

2 結果

2. 1 所有患者基線特征

1336例患者中，男性731例（54.7%），女性605例（45.3%），年齡9～65（45.7±13.5）歲，有125例（9.4%）患者年齡＞60歲。病種分布上，CS和TIA患者共726例（54.3%）、藥物治療無效的偏頭痛共528例（39.5%）、其他病種82例［6.1%，包括斜臥呼吸-直立性低氧血癥2例（0.1%）、正常冠狀動脈心肌梗死2例（0.1%）、肢體動脈栓塞2例（0.1%）、睡眠呼吸暫停綜合征5例（0.4%）、癲癇6例（0.4%）、合并其他先天性心臟病12例（0.9%）、原因不明頭暈/暈厥41例（3.1%）、單純體檢發(fā)現(xiàn)PFO 12例（0.9%），表1］。

表1 1336例患者病種分布［例（%）］

2. 2 手術結果

共1320例患者手術成功，手術成功率98.8%。未成功的16例患者均為術中導管、導絲反復嘗試通過PFO處未成功。此1320例患者平均手術時間為（24.7±6.8）min，平均放射時間為（3.4±0.9）min。術后再次評估，發(fā)現(xiàn)除了細小PFO外，多數(shù)經CTPA證實為合并小的PAVF。封堵器類型上，1302例（98.6%）患者置入PFO封堵器，其中18/18 mm有26例（2.0%）、18/25 mm有973例（73.7%）、30/30 mm有159例（12.0%）、25/35 mm有144例（10.9%）；18例（1.4%）患者置入ASD封堵器，其中12 mm有3例（0.2%）、14 mm有7例（0.5%）、16 mm有6例（0.5%）、18 mm有2例（0.2%，表2）。

2. 3 并發(fā)癥及隨訪

主要并發(fā)癥發(fā)生率為0.1%（2/1336），其中1例于術中、另1例于術后2 h發(fā)生心臟壓塞，均經心包穿刺后緩解。次要并發(fā)癥發(fā)生率為1.3%（18/1336），其中短暫性心房顫動2例（0.1%），有1例發(fā)生于術后2周，患者自行恢復竇性心律，另1例發(fā)生于術后3個月，經胺碘酮治療后轉復為竇性心律。血管通路并發(fā)癥7例（0.5%），包括股動靜脈瘺3例（0.2%）、假性動脈瘤4例（0.3%）。術中ECG提示冠狀動脈氣栓9例（0.7%）。術后共498例（37.3%）患者完成了24個月的隨訪，其中有24例（4.8%，24/498）患者發(fā)現(xiàn)中-大量rRLS。

表2 1320例封堵成功患者封堵器類型及型號［例（%）］

3 討論

經導管封堵PFO成功率高、創(chuàng)傷小、術后恢復快，已成為有適應證患者的首選治療方法。加強對經導管封堵PFO并發(fā)癥的早期識別和處理，具有重要的臨床意義。

3. 1 心臟損傷和穿孔

有文獻報道，心臟穿孔的發(fā)生率為0.5%～1%［10］，常因跨房間隔的導絲固定于左心耳處而發(fā)生左心耳穿孔［11］。其他部位穿孔較少見，包括右心室、右心房和肺靜脈［12］。本研究患者發(fā)生2例（0.1%）心臟壓塞，1例發(fā)生于術中，1例發(fā)生于術后2 h，均經心包穿刺后緩解。這2例患者手術操作時間均較長，術中導管、導絲反復通過PFO處，可能為導管、導絲造成的右心房壁損傷。結合這2例患者術前cTTE結果，均提示Valsalva動作后左心內微氣泡密度低，考慮為PFO細小，導管、導絲難以通過PFO處而造成的操作相關性心臟穿孔。因此，術前準確的cTTE和（或）對比增強經顱多普勒超聲檢查十分必要，必要時可行TEE檢查，以明確PFO的大小。單中心經驗認為，對于大量RLS者，手術成功率高，手術并發(fā)癥少。

3. 2 心律失常

經導管封堵PFO術后最常見的心律失常為心房顫動，發(fā)生率2%～5%，絕大多數(shù)心房顫動發(fā)生于術后4周內，另一部分發(fā)生于術后6個月內［13-14］。有研究報道，使用不同封堵器術后心房顫動發(fā)生率不同，使用STARFlex封堵器，術后心房顫動發(fā)生率為5.7%［15］；而使用Amplatzer PFO封堵器，心房顫動發(fā)生率僅為0.2%［16］；使用Helex封堵器，心房顫動發(fā)生率為6.6%［4］。Taaffe等［17］對660例患者用3種封堵器的封堵效果進行了RCT，隨訪30 d，心房顫動發(fā)生率分別為Amplatzer封堵器1.4%、Helex封堵器0.9%及STARFlex封堵器5%。封堵PFO術后心房顫動發(fā)生機制不清，可能為封堵器對鄰近心肌的刺激，加強了其自律性，局部刺激更容易在周圍形成激發(fā)活動。還有假說認為封堵器作為解剖上的異物導致心房內電活動紊亂［18］。另外，亦有經導管封堵PFO術后新發(fā)一度房室傳導阻滯的報道，也和術后房性心律失常的風險增加有關［19］。本研究中共2例（0.1%）患者發(fā)生短暫性心房顫動，1例于術后2周自行轉復為竇性心律，另1例發(fā)生于術后3個月，予以胺碘酮治療后轉復為竇性心律。對于經導管封堵PFO的患者，詳盡的術前檢查十分必要，盡可能排除術前已存在的陣發(fā)性/持續(xù)性心房顫動患者。因為經導管封堵PFO為預防性手術，合并心房顫動的患者即使封堵PFO，術后仍存在卒中風險。

3. 3 殘余分流

經導管封堵PFO術后rRLS可能會導致血栓栓塞事件復發(fā)。心房水平分流可發(fā)生于封堵器周圍或內部。與ASD封堵不同，經導管封堵PFO術后rRLS不能用單純的TTE或TEE檢查，而需cTTE檢查。臨床上出現(xiàn)新發(fā)或原有癥狀復發(fā)，需進行TEE檢查來評估有無rRLS或原有rRLS有無加重，以及除外其他引起rRLS的病因。經導管封堵PFO術后多見有少量rRLS，大量rRLS較罕見，術后1年rRLS發(fā)生率＜3%［20］。rRLS與封堵器種類有關，單中心同一術者應用3種封堵器的RCT顯示，經導管封堵PFO術后完全閉合率Amplatzer PFO封堵器最高，CardioSEAL次之，Helex最差［20］。我國僅有Amplatzer PFO封堵器和國產類似封堵器（Cardio-OFix PFO封堵器），其產生rRLS的原因如下：（1）早期rRLS與封堵器特性有關。PFO封堵器與ASD封堵器不同，不通過封堵器腰部直徑來支撐缺損，而是將原發(fā)隔拉向繼發(fā)隔，進一步通過內皮化實現(xiàn)封堵。早期內皮化期間往往有rRLS，亦是早期應用PFO封堵器較ASD封堵器封堵rRLS多的原因。（2）大量rRLS與部分患者可能存在未檢測出的另一缺損有關。在CLOSUREⅠ研究［21］中就有類似病例報道，術前未發(fā)現(xiàn)同時合并小的ASD，術后出現(xiàn)大量rRLS，TEE檢查發(fā)現(xiàn)合并小的ASD。（3）PFO的結構特征亦與rRLS有關。有研究發(fā)現(xiàn)ASA和卵圓窩縱向直徑＞20.8 mm是術后1年發(fā)生rRLS的獨立預測因子（OR 7.6，95%CI 1.38～42.35，P=0.02；OR 8.5，95%CI 1.55～46.95，P=0.014）［22］。除了心房水平的rRLS外，如果合并PAVF，封堵術后也可出現(xiàn)少量rRLS。少量的rRLS并無實際臨床意義。本研究中，498例患者完成了術后24個月的隨訪，共24例（4.8%）發(fā)現(xiàn)中-大量rRLS，這與文獻報道相一致［23］。24例患者均進行了TEE檢查，發(fā)現(xiàn)8例（33.3%）患者合并小的ASD，術前未進行TEE檢查而忽略了ASD的存在（圖1）；9例（37.5%）患者因繼發(fā)間隔厚，封堵器和房間隔貼合較差，從而產生了傘中分流（圖2）；另外7例（29.2%）患者因合并ASA或原發(fā)間隔活動度過大，選擇了18/25 mm封堵器而產生了封堵器邊緣rRLS（圖3）。單中心經驗認為，為了減少rRLS的發(fā)生率，術前詳盡的PFO解剖結構評估十分重要。對于有條件的中心，術前100%的TEE普及率，能夠提高ASA、房間隔活動度大、繼發(fā)隔肥厚、長隧道型PFO的檢出率，個體化選擇封堵器，最大程度地減少rRLS發(fā)生率。

圖1 TEE提示封堵器后緣存在小的ASD

圖2 TEE提示傘中分流（黃色箭頭）

圖3 經導管封堵PFO術后1年 A. TEE提示封堵器下方可見細小分流束；B. cTTE提示大量RLS

3. 4 其他并發(fā)癥

本研究中發(fā)生9例冠狀動脈氣栓，發(fā)生原因為鞘管輸送封堵器過程中排氣不徹底，使氣體進入左心房、左心室、主動脈。而右冠狀動脈開口位置正好在主動脈根部的右前方，空氣很易進入，致右冠狀動脈氣栓，從而引起急性心肌缺血癥狀。因此，封堵器輸送過程中徹底排空鞘管和封堵器中氣體十分必要。

另外，1336例患者中，發(fā)生血管通路并發(fā)癥7例（0.5%），包括股動靜脈瘺3例（0.2%）、假性動脈瘤4例（0.3%）。與患者穿刺點過低或股動脈與股靜脈走行異常、拔除鞘管時壓迫不當有關。經導管封堵PFO一般使用直徑7～10 F的輸送鞘，鞘管退出后壓迫不當容易出現(xiàn)血管通路并發(fā)癥。手術操作中從股靜脈退出穿刺鞘管時若有鮮紅色血液噴出，切忌插入擴張鞘或輸送鞘。另外，掌握股動靜脈的解剖結構、熟練的操作醫(yī)師、小心穿刺等都可降低血管通路并發(fā)癥的發(fā)生率。

有文獻報道，對超過28 000例患者的Meta分析表明，與ASD封堵器相比，PFO封堵器有著更高的血栓形成率，為2.5%～13.3%，通常在術后6個月內隨訪時發(fā)現(xiàn)，大部分于術后1個月內發(fā)現(xiàn)［24］。本研究中，隨訪最長24個月未發(fā)現(xiàn)封堵器上血栓形成，可能與術后未進行TEE檢查有關。單中心經驗認為，選擇封堵器避免過大化、封堵術后加強抗凝和抗血小板治療，可最大程度降低封堵器上血栓形成的概率。

綜上所述，經導管封堵PFO操作簡便，術中及術后并發(fā)癥發(fā)生率較低，尤其是嚴重并發(fā)癥發(fā)生率極低，可以安全應用于臨床。術前嚴格篩選患者和規(guī)范手術操作可進一步提高手術成功率和降低并發(fā)癥發(fā)生率。