梁爽 韓東偉 鐘威 毛寧 劉毅 蔣軼文

我國是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[1]，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者是耐藥結(jié)核病的主要人群，也是結(jié)核病傳播的重要傳染源[2]，是目前防控的重點(diǎn)人群。復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥問題較為嚴(yán)重，尋找一種新的抗結(jié)核復(fù)合制劑組合的治療方案成為一種可供選擇的措施。本研究選擇2014年3月至2015年12月遼寧省營(yíng)口市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所收治的復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者進(jìn)行回顧性分析，探討抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑(FDC；包括乙胺吡嗪利福異煙片Ⅱ、異福膠囊、異福片)聯(lián)合左氧氟沙星治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的效果。

資料和方法

一、研究對(duì)象

1.研究對(duì)象及分組：回顧性分析2014年3月至2015年12月營(yíng)口市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所收治的167例復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，所有患者均符合文獻(xiàn)[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。167例患者中，使用FDC的患者116例，其中FDC聯(lián)合左氧氟沙星治療的患者51例，排除復(fù)治涂陽肺結(jié)核轉(zhuǎn)為耐藥的2例患者，共計(jì)49例患者作為聯(lián)合治療組；將使用FDC的65例患者編號(hào)，通過數(shù)字表法隨機(jī)抽取49例患者，作為FDC治療組。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①初治失?。虎谝?guī)則用藥滿療程后痰菌復(fù)陽的患者；③不規(guī)則化療>1個(gè)月的患者；④慢性排菌患者；⑤胸部X線攝片結(jié)果證實(shí)肺內(nèi)存在病變，有或無空洞者均可。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有心、肝、腎功能異常及糖尿病病史者；②妊娠期或哺乳期婦女；③吸毒者；④HIV 感染者；⑤對(duì)氟喹諾酮類藥物過敏及特異質(zhì)藥物過敏者。

3.一般資料及臨床特征：98例患者中，男58例，女40例；年齡18～60歲，平均年齡(43.2±12.6)歲；初治病史2～6個(gè)月。兩組患者一般資料及臨床特征的比較見表1。各項(xiàng)指標(biāo)在兩組間的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

二、治療方法

1.治療方案：(1)聯(lián)合治療組，采用H-R-Z-E-Lfx/H-R-Z-E-Lfx/6 H-R-E-Lfx方案進(jìn)行治療；H：異煙肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，Lfx：左氧氟沙星；其中第1個(gè)月Lfx采用注射劑，后期均采用口服劑，其他藥物均為口服；如2個(gè)月末痰菌未陰轉(zhuǎn)，則H-R-Z-E-Lfx(口服)階段延長(zhǎng)1個(gè)月，即H-R-Z-E-Lfx/2H-R-Z-E-Lfx/6H-R-E-Lfx。(2)FDC 治療組：采用3H-R-Z-E/6H-R-E方案進(jìn)行治療[4]，均為口服，1次/d，如2個(gè)月末痰菌未陰轉(zhuǎn)，則強(qiáng)化期延長(zhǎng)1個(gè)月，即4H-R-Z-E/6H-R-E。兩組患者均有服用保肝藥物的記錄。

2.治療藥物：強(qiáng)化期采用乙胺吡嗪利福異煙片Ⅱ(怡諾尼康；國藥準(zhǔn)字H20051903)治療，每片含異煙肼75 mg，利福平150 mg，吡嗪酰胺400 mg，鹽酸乙胺丁醇275 mg；體質(zhì)量38～54 kg者3片/次，體質(zhì)量55～70 kg者4片/次，均為1次/d。繼續(xù)期藥物：①乙胺丁醇(國藥準(zhǔn)字H21021909)，每粒含乙胺丁醇250 mg，成年人3粒/次，1次/d；②體質(zhì)量<50 kg者，采用異福膠囊治療(國藥準(zhǔn)字H21023354)，每粒含異煙肼100 mg，利福平150 mg，3粒/次，1次/d；體質(zhì)量>50 kg 者，采用異福片治療(國藥準(zhǔn)字H20103325)，每片含異煙肼150 mg，利福平300 mg，2片/次，1次/d。左氧氟沙星：鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(200 ml注射液；含左氧氟沙星0.2 g；國藥準(zhǔn)字H20010154)；鹽酸左氧氟沙星膠囊(每粒膠囊含0.1 g左氧氟沙星；國藥準(zhǔn)字H20010614)；Lfx注射劑和口服劑用量均為0.4 g/d。以上藥物除左氧氟沙星注射劑為山東齊都藥業(yè)有限公司生產(chǎn)外，其他藥物均由沈陽紅旗制藥有限公司生產(chǎn)。

表1 兩組患者一般資料及臨床特征的比較

注a：發(fā)熱、盜汗采用Fisher確切概率法進(jìn)行比較；“M(Q1，Q3)”為“中位數(shù)(四分位數(shù))”

三、觀察指標(biāo)和療效評(píng)定

觀察指標(biāo)和療效評(píng)定參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定的《臨床診療指南:結(jié)核病分冊(cè)》[5]的標(biāo)準(zhǔn)。

1.病灶吸收及空洞縮小標(biāo)準(zhǔn)：病灶吸收≥原病灶直徑的1/2 為顯著吸收；病灶吸收<原病灶直徑的1/2為吸收；病灶無明顯改變?yōu)椴蛔?；病灶變大或播散為惡化。有效吸收?(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)×100%?？斩纯s小≥原空洞直徑的1/2為空洞明顯縮小；空洞縮小<原空洞直徑的1/2為空洞縮小；空洞基本無變化為不變；空洞直徑增大1/2為惡化。空洞縮小率=(明顯縮小+縮小)/總例數(shù)×100%。

2.痰菌陰轉(zhuǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)：涂片以連續(xù)2個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)為陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Excel 2007表格進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入整理。使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用“例數(shù)和構(gòu)成比(%)”表示，采用χ2檢驗(yàn)(理論頻數(shù)小于5時(shí)采用Fisher確切概率法)進(jìn)行比較；計(jì)量資料呈偏態(tài)分布時(shí)采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率的比較

聯(lián)合治療組患者不同治療時(shí)間點(diǎn)痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于FDC治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。見表2。

二、兩組患者病灶吸收情況

聯(lián)合治療組病灶有效吸收率為77.6%[(25+13)/49]，明顯高于FDC治療組的57.1%[(12+16)/49]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.64，P=0.030)。見表3。

三、兩組患者空洞變化情況

聯(lián)合治療組空洞縮小率為73.5%(36/49)，明顯優(yōu)于FDC治療組的53.1%(26/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.39，P=0.036)。

四、不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間兩組患者均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷(主要指標(biāo)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)、皮疹及尿常規(guī)異常。聯(lián)合治療組和FDC治療組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為18.4%和26.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.10，P=0.896)。見表4。

討 論

隨著我國結(jié)核病防治工作的開展，政府為活動(dòng)性肺結(jié)核患者提供免費(fèi)FDC，是我國目前治療結(jié)核病的一線藥物[6]，由于服藥方便、便于管理，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)逐步推廣使用。在治療過程中患者可能會(huì)出現(xiàn)各種不同程度的藥物不良反應(yīng)，甚至?xí)虬l(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)不得不停止或更換藥物，從而導(dǎo)致治療中斷乃至危及生命，在一定程度上影響了治療進(jìn)程且容易導(dǎo)致耐藥結(jié)核病的產(chǎn)生。為降低初治患者轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)治患者的可能，避免耐藥結(jié)核病患者的出現(xiàn)，對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)引起重視，以防止延誤病情，造成患者機(jī)體不可逆的損傷[7]。由于復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者長(zhǎng)期用藥，結(jié)核分枝桿菌耐藥性增強(qiáng)，繼續(xù)單純應(yīng)用FDC藥物不利于患者治愈[8-9]，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方案和個(gè)體化治療應(yīng)引起廣泛重視[10]，探討一種新藥和抗結(jié)核復(fù)合制劑組合的治療方案成為一種可以選擇的措施。

表2 兩組患者不同治療時(shí)間痰菌陰轉(zhuǎn)率的比較 [例(比率，%)]

表3 兩組患者病灶吸收情況 [例(構(gòu)成比，%)]

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 [例(比率，%)]

左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性[11]，主要作用于結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸旋轉(zhuǎn)酶，給藥后可高濃度集中在人體肺泡巨噬細(xì)胞中，較好地發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外殺菌作用[12-13]。由于結(jié)核分枝桿菌對(duì)氟喹諾酮類藥物產(chǎn)生自發(fā)突變率很低(1/106～1/107)[14]，并且氟喹諾酮類藥物與其他抗結(jié)核藥物之間無交叉耐藥性，具有胃腸道吸收好、組織穿透力好、分布容積大、清除半衰期長(zhǎng)、適合長(zhǎng)程給藥的特點(diǎn)，因此已成為二線抗結(jié)核用藥，是耐藥結(jié)核病患者的常規(guī)用藥[15]。左氧氟沙星屬濃度依賴性抗菌藥物，即藥物的殺菌活力隨藥物濃度的增高而增加，且近年來對(duì)氟喹諾酮類藥物的研究中發(fā)現(xiàn)其血藥濃度在一定范圍內(nèi)時(shí)容易選擇出耐藥突變株，建議其治療藥物濃度大于防突變濃度，以限制耐藥突變菌株的產(chǎn)生，可以提高療效[16]。

FDC與左氧氟沙星聯(lián)合使用可促進(jìn)FDC中各組分藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌殺滅和抑制的效果[17]，改變其細(xì)胞壁的通透性，破壞細(xì)胞屏障，使其他藥物更容易進(jìn)入，減少耐藥菌的產(chǎn)生，更加有效地發(fā)揮作用。雖然其長(zhǎng)期效果和用藥安全性還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，但FDC與左氧氟沙星聯(lián)合使用促進(jìn)了痰菌的陰轉(zhuǎn)、病灶吸收及空洞縮小，左氧氟沙星聯(lián)合FDC在復(fù)治肺結(jié)核患者的治療中，對(duì)于提高治療效果，減輕患者痛苦很有意義。

本次研究結(jié)果顯示，F(xiàn)DC治療組采用單純FDC治療，聯(lián)合治療組采用FDC與左氧氟沙星聯(lián)合治療，聯(lián)合治療組的痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶有效吸收率、空洞縮小率均高于FDC治療組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者應(yīng)用FDC與左氧氟沙星聯(lián)合治療，可以促進(jìn)患者痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、空洞縮小，療效顯著，值得在基層推廣使用。

由于本研究收集的樣本量較少，存在一定的局限性，有待后續(xù)增加樣本量，從多個(gè)角度進(jìn)行分析，為結(jié)核病防治工作提供科學(xué)依據(jù)。