苑小星 楊海芳
近年來,惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。2017年中國腫瘤登記年報資料顯示,全國每天約1萬例確診為癌癥。癌癥是環(huán)境因素(吸煙、飲食習(xí)慣不良、環(huán)境污染、藥物、輻射、感染)和體內(nèi)遺傳因素相互作用的結(jié)果,是一個多種因素長期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過程。在癌變過程中,腫瘤細(xì)胞形成了一套異常代謝模式,其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著,這為其無限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性表型提供必須的能量及原料,研究人員將涉及腫瘤細(xì)胞能量供給的現(xiàn)象定義為腫瘤細(xì)胞的能量代謝重編程。癌細(xì)胞代謝的改變對腫瘤的生長至關(guān)重要,目前已將此列為繼生長信號的自我激活、對抑制生長信號的不敏感、逃逸凋亡、無限復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織侵襲、組織轉(zhuǎn)移之后的腫瘤第8大特征。尿酸(UA)是嘌呤核苷酸代謝的最終產(chǎn)物。1982年Ames等[1]提出,UA作為一種抗氧化劑,能有效清除體內(nèi)具有致癌潛能的超氧自由基。近期研究表明,UA的促炎特性在癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,可誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化因子-1、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[2-3]。本文就血清UA及CRP與惡性實體腫瘤臨床分期的關(guān)系作一探討,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。
1.1 對象 選取2013年1月至2017年1月本院初診為惡性實體腫瘤患者的573例為腫瘤組,其中男296例,女 277 例;年齡 28~72(56.83±11.34)歲;肺癌 153例,食管癌55例,胃癌76例,大腸癌124例,乳腺癌62例,卵巢癌103例。同期本院健康體檢者200例為對照組,其中男 107 例,女 93 例;年齡 25~75(58.71±13.13)歲。兩組對象性別、年齡比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。
1.2 方法 查詢電子病例系統(tǒng),收集患者臨床資料,包括年齡、性別、腫瘤類別、臨床分期(肺癌分期依據(jù)國際肺癌研究協(xié)會的分期標(biāo)準(zhǔn),乳腺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會的分期標(biāo)準(zhǔn))、初診時血清UA及CRP水平。血清UA水平男性>416.5μmol/L,女性>357.0μmol/L定義為高尿酸血癥。
1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料用M(P25,P75)表示,組間比較采用秩和檢驗。血清UA及CRP水平對腫瘤臨床分期的影響采用單因素logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 兩組對象實驗室指標(biāo)比較 腫瘤組初診時血清UA、CRP 水平分別為488.3(327.9,567.7)μmol/L、27.5(16.5,43.1)mg/L,對照組分別為 318.5(227.6,425.4)μmol/L、5.3(2.5,10.4)mg/L,兩組對象以上指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。
2.2 不同類別及臨床分期腫瘤患者血清UA及CRP水平比較 肺癌、大腸癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、乳腺癌(絕經(jīng)前、后期)不同臨床分期患者血清UA及CRP水平比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05),均為Ⅲ~Ⅳ期患者高于Ⅰ~Ⅱ期患者,見表1。
表1 不同類別及臨床分期腫瘤患者血清UA及CRP水平比較
2.3 血清UA及CRP水平對腫瘤臨床分期的影響經(jīng)單因素logistic回歸分析,血清UA及CRP水平是肺癌、乳腺癌、大腸癌臨床分期的影響因素,見表2。
表2 血清UA及CRP水平對腫瘤臨床分期的影響
20世紀(jì)20年代,德國科學(xué)家Warburg首先發(fā)現(xiàn),與正常細(xì)胞相比,腫瘤細(xì)胞在氧供充足情況下也會優(yōu)先進(jìn)行無氧糖酵解,為其生長提供充足的能量,為合成生物大分子提供所需前體。近年來,Warburg效應(yīng)的內(nèi)涵被進(jìn)一步擴(kuò)展,越來越多證據(jù)表明細(xì)胞癌變的代謝模式發(fā)生了變化。目前對腫瘤代謝異常及其分子基礎(chǔ)的研究正在成為前沿領(lǐng)域。
基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實驗發(fā)現(xiàn),UA通過抑制過氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)亞硝化、脂質(zhì)及蛋白質(zhì)過氧化、四氫生物喋呤失活來清除氧自由基,從而表現(xiàn)其抗氧化的特性[4]。血清UA水平升高與癌癥發(fā)病及病死風(fēng)險增加存在相關(guān)性,它在癌癥生物學(xué)中具有復(fù)雜的作用。有研究表明,UA具有促炎特性,單尿酸鈉鹽晶體激活Toll受體可刺激WBC等促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1、CRP等炎癥介質(zhì)的表達(dá)[3,5]。炎癥反應(yīng)所招募的激活巨噬細(xì)胞含有大量自由基,可引起細(xì)胞損傷;這種炎癥壞死激發(fā)的細(xì)胞增生可使DNA復(fù)制錯誤的概率大大增加[6]。黃嘌呤氧化酶是嘌呤分解代謝途徑最后2個步驟中的限速酶,能使次黃嘌呤氧化生成終產(chǎn)物UA。該反應(yīng)可產(chǎn)生超氧自由基,這種途徑被認(rèn)為是超氧自由基生成的關(guān)鍵來源,可誘發(fā)氧化應(yīng)激和基因突變。有研究表明,在腫瘤組織內(nèi),UA水平與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān),且UA可誘導(dǎo)脂聯(lián)素水平下降[7],而脂聯(lián)素有明顯的抗炎、抑制細(xì)胞異常增殖、促癌細(xì)胞凋亡等作用[8-11],提示脂聯(lián)素水平的下降是高尿酸血癥與腫瘤發(fā)生的間接機(jī)制。
一項對78 850例澳大利亞男性人群進(jìn)行持續(xù)12.4年的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示,高UA水平(≥472μmol/L)明顯增加患癌的風(fēng)險[12]。對奧地利人群進(jìn)行的一項前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),高UA水平(男性>398.65μmol/L,女性>321.3μmol/L)是腫瘤相關(guān)死亡的獨立危險因素[13]。一項關(guān)于前瞻性研究的Meta分析結(jié)果提示,與低UA者比較,高UA者患癌風(fēng)險較高(RR=1.11,95%CI:0.95~1.27);血清 UA 水平每升高 59.52μmol/L,患癌風(fēng)險增加1.03倍;多為肺癌、結(jié)腸癌[14]。一項對150例Ⅱ~Ⅲ期結(jié)腸腺癌患者的回顧性研究結(jié)果顯示,其平均血清UA水平為414.72μmol/L;多數(shù)Ⅲ期患者血清UA水平>498.02μmol/L,同時也是吸煙者、伴體重下降者、肝轉(zhuǎn)移早發(fā)者[15]。對475例新確診的直腸癌患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的血清UA水平明顯升高,血清UA與CRP、癌胚抗原水平均呈正相關(guān)[16]。對158例接受貝伐單抗治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者進(jìn)行UA水平及預(yù)后分析,結(jié)果顯示治療3個月后UA水平與治療有效率、總生存期均相關(guān)[17]。一項研究對209例行R0根治術(shù)后的食管鱗癌患者術(shù)前UA水平進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清UA為304.5μmol/L時,靈敏度(0.67)和特異度(0.65)均較高;術(shù)前 UA水平>304.5μmol/L者,其生存期較短[18]。對384例Ⅲb~Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的研究結(jié)果顯示,化療前高UA者(>441.91μmol/L)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高,生存期較短[19]。本研究結(jié)果顯示,惡性實體腫瘤患者體內(nèi)核苷酸代謝存在明顯異常;初診時血清UA水平是肺癌、乳腺癌、大腸癌臨床分期的影響因素。
臨床上癌癥患者伴UA異常的情況十分常見,目前關(guān)于是否控制腫瘤患者UA水平仍存在爭議。對于無癥狀高尿酸血癥的腫瘤患者,由于目前無相關(guān)指南及共識指導(dǎo),易被忽略處理,往往會導(dǎo)致腎炎、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)病變等,使腫瘤規(guī)范化治療受限。對于部分腫瘤患者,高UA水平是保護(hù)因素,若盲目降低UA水平則可能誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。當(dāng)發(fā)生組織損傷、感染、腫瘤、心肌梗死及急慢性炎癥性疾病時,CRP會升高,從而加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的作用,及時清除病原微生物及壞死的組織細(xì)胞碎片。本研究結(jié)果顯示,惡性腫瘤患者血清UA及CRP水平均明顯升高,且是肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌臨床分期的影響因素。