左揚松，濮娟，沈文沂，王成師

(南京醫(yī)科大學康達學院附屬漣水人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，淮安 223400 )

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，占肺癌患者總數(shù)的80%～90%；臨床確診的NSCLC患者中有相當大比重已屬于中晚期，其預后及生活質(zhì)量不容樂觀[1-2]。晚期NSCLC臨床治療主要采用鉑類為基礎的聯(lián)合化療，比如常見的鉑類加紫杉醇、長春瑞賓的一線治療方案，可延長患者生存期和改善生活質(zhì)量[3]；但一線治療的有效率僅為25%～30%，加上患者年齡較大、機體條件差、身體耐受性低以及毒性作用明顯，容易導致一線治療不耐受而中止或治療失敗[4]。因此一線化療失敗的晚期NSCLC患者選擇合適的二線治療方案尤為重要，相關(guān)癌癥指南也僅給出推薦治療藥物[5-9]。本研究選擇兩種常用的二線化療藥物培美曲塞二鈉和多西他賽進行比較，探討培美曲塞二鈉單藥二線治療晚期NSCLC患者的近遠期療效和毒性作用，為臨床合理治療、改善晚期NSCLC患者生存質(zhì)量等提供臨床證據(jù)。

1 對象和方法

1.1 研究對象 納入我院2016年1月至2017年6月期間收治的84例晚期NSCLC患者。采用單盲隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組男27例，女15例；年齡范圍42～74歲，年齡(56.14±7.25)歲；臨床分期Ⅲb期29例，Ⅳ期13例；組織學類型腺癌32例，鱗癌10例；抽煙史37例。觀察組男26例，女16例；年齡范圍41～75歲，年齡(56.08±7.31)歲；臨床分期Ⅲb期27例，Ⅳ期15例；腺癌34例，鱗癌8例；抽煙史39例。兩組晚期NSCLC患者性別、年齡、臨床分期、組織學類型及抽煙史等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明分組較為均衡，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書,本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)均經(jīng)過胸部X線、CT或MRI等影像學及病理學檢查確診的NSCLC患者，臨床病理分期Ⅲb至Ⅳ期；(2)經(jīng)一線化療治療失敗，且距離上次化療時間>1個月；(3)年齡40～75歲，且預計生存時間≥3個月；(4)獲得患者及(或)家屬的知情同意。排除標準：(1)患有嚴重的心、肝、腎等器質(zhì)性病變或其他惡性腫瘤者；(2)合并急性感染、自身免疫性疾病、精神意識障礙無法正常溝通者。

1.3 方法 兩組患者化療前1周均口服葉酸片(0.4 毫克/次，1次/天)，直至整個化療周期結(jié)束后3周，治療前1 d、治療當天和治療后1 d連續(xù)3 d口服地塞米松(4 毫克/次，2次/天)，治療前5 d肌注維生素B1(1次/天)等。對照組采用多西他賽注射液(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))單藥化療，劑量75 mg/m2，化療前30 min肌注異丙嗪25 mg。觀察組采用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn))化療，靜脈滴注500 mg/m2，1次/天。兩組均21 天/周期，持續(xù)4個周期。治療期間每周定期檢查血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等，積極給予對癥處理。兩組患者化療結(jié)束后通過電話、上門拜訪、微信/QQ、來院復查(頻率)等形式均隨訪1年。

1.4 評價方法

1.4.1 近期療效評價 采用國際通用的實體瘤療效評價標準(RECIST)[10]進行近期療效判定，評判者為本院2名具有5年以上工作經(jīng)驗的腫瘤科醫(yī)師。判定標準：①完全緩解(CR)：病灶完全消失且持續(xù)時間至少4周；②部分緩解(PR)：病灶最大雙徑乘積減小≥50%，且維持時間至少4周；③穩(wěn)定(SD)：病灶最大雙徑乘積減小<50%或增大<25%，且無新病灶出現(xiàn)，維持時間至少4周；④進展(PD)：病灶最大雙徑乘積增大≥25%，出現(xiàn)新的病灶。腫瘤治療有效率(RR)=(CR+PR)/總數(shù)，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總數(shù)。

1.4.2 毒性作用評價 采用美國國家癌癥研究院(NCI)制定的毒性評價標準(CTC)評估兩組毒性作用情況。

1.4.3 遠期隨訪評價 對兩組患者進行1年隨訪，統(tǒng)計兩組遠期生存情況，主要包括6個月生存率、1年生存率和總生存期(OS)情況，OS為腫瘤臨床試驗中最佳的療效終點，是指從隨機化分組開始至任何原因?qū)е滤劳龅臅r間。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 兩組均無CR病例，對照組6例PR，21例SD，15例PD，RR為14.29%(6/42)，DCR為64.29%(27/42)；觀察組7例PR，22例SD，13例PD，RR為16.67%(7/42)，DCR為69.05%(29/42)。觀察組RR及DCR較對照組差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 毒副作用比較 兩組患者治療期間不良反應有血小板減少、白細胞下降、貧血、惡心嘔吐、脫發(fā)、頭暈頭痛、心慌胸悶、疲乏、肝功能損傷、腹瀉、皮疹。觀察組患者白細胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損傷發(fā)生率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。觀察組患者血小板減少、貧血、頭暈頭痛、心慌胸悶、疲乏、腹瀉、皮疹的發(fā)生率較對照組差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 遠期隨訪比較 1年隨訪期內(nèi)，對照組和觀察組中分別失訪2例和3例，隨訪成功率為95.24%(40/42)、92.76%(39/42)。觀察組6個月、1年生存率及OS較對照組差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

3 討論

多西他賽作為一種半合成強效紫杉類藥物，抗腫瘤效果優(yōu)于紫杉醇，其作用機制是增強微管蛋白聚合，通過抑制微管解聚來改善細胞有絲分裂，使G2和M期的細胞受阻滯，進而產(chǎn)生抑制腫瘤細胞增殖、減緩腫瘤進展的治療目的[11-12]。培美曲塞二鈉是一種含有吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，其抗腫瘤機制主要是抑制葉酸代謝途徑中酶活性，破壞細胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制腫瘤細胞DNA和RNA合成，產(chǎn)生抑制腫瘤生長的效果[13-14]。Gandara等[15]報道顯示多西他賽和培美曲塞二鈉二線治療Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者有積極效果，可延長OS、無進展生存期(PFS)和1年生存率以及改善生活質(zhì)量等。本研究顯示對照組RR為14.29%，DCR為64.29%，觀察組RR為16.67%，DCR為69.05%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，和上述文獻報道相吻合，提示兩種藥物治療晚期NSCLC患者的近期療效相近。1年隨訪顯示對照組6個月、1年生存率分別為45.00%、25.00%，OS為(8.41±2.96)月，和觀察組51.28%、23.08%、(8.72±3.02)月，差異無統(tǒng)計學意義，說明培美曲塞二鈉和多西他賽二線治療晚期NSCLC患者的遠期療效基本相同，均對緩解病情和改善預后具有積極作用[16]。

表1 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療結(jié)果[例(%)]

注：兩組療效比較，χ2=0.091，P=0.214

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者毒副作用比較[例(%)]

表3 兩組晚期非小細胞肺癌患者隨訪1年結(jié)果比較

注:對照組和觀察組中分別失訪2例和3例

化療過程常伴有毒性作用，常見的有白細胞下降，其中以粒細胞下降明顯；隨著化療過程的進行，血小板、紅細胞水平也會受到影響，易引起貧血，此外消化道、皮膚組織、肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等也易出現(xiàn)毒副癥狀。本研究中兩組血小板減少、貧血、頭暈頭痛、心慌胸悶、疲乏、腹瀉、皮疹的發(fā)生情況接近，但觀察組白細胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損傷發(fā)生率均明顯低于對照組，和文獻報道[17]相似，說明和多西他賽相比，培美曲塞二鈉的毒副作用明顯較輕，能夠減輕晚期NSCLC患者的化療痛苦，尤其適用于年齡較大、體質(zhì)虛弱和耐受性較差的患者，有助于改善生活質(zhì)量[18]。

綜上所述，經(jīng)一線化療失敗的晚期NSCLC患者需積極給予二線治療，選用培美曲塞二鈉治療可取得同多西他賽相近的抗腫瘤效果，并顯著減輕毒性作用，化療安全性高。