肖燦

摘 要：為化工中間體產(chǎn)品生產(chǎn)提供質(zhì)量符合特定要求的原料至關(guān)重要，這直接關(guān)系到后續(xù)原料合成的質(zhì)量。因此，加強(qiáng)原料合成實(shí)驗(yàn)核查很關(guān)鍵，這其中工藝路線的選擇、起始原料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝驗(yàn)證、工藝雜質(zhì)是最主要的五個(gè)方面。本文據(jù)此展開了詳細(xì)分析。

關(guān)鍵詞：化工中間體產(chǎn)品 原料合成實(shí)驗(yàn)核查要點(diǎn)

一、加強(qiáng)化工原料工藝研究的目的

為化工中間體產(chǎn)品生產(chǎn)提供質(zhì)量符合特定要求的原料是加強(qiáng)化工原料工藝研究的目的，也是合成實(shí)驗(yàn)工作的要點(diǎn)，這些原料是否符合要求主要表現(xiàn)為以下四個(gè)方面：

（1）質(zhì)量穩(wěn)定;

（2）批間質(zhì)量一致;

（3）符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（性狀、雜質(zhì)、含量）;

（4）某些特定屬性也要符合要求（粒度、晶型等）。

二、原料合成工藝實(shí)驗(yàn)核查要點(diǎn)

原料合成工藝實(shí)驗(yàn)核查要點(diǎn)主要包括工藝路線的選擇、起始原料、關(guān)鍵工藝參數(shù)、工藝驗(yàn)證、工藝雜質(zhì)五個(gè)方面，下面詳細(xì)地展開分析。

（一）工藝路線的選擇

1.應(yīng)對(duì)文獻(xiàn)已報(bào)道的所有合成路線進(jìn)行總結(jié)、評(píng)述;提出選擇當(dāng)前路線的依據(jù);變更實(shí)驗(yàn)操作的步驟應(yīng)提供參考文獻(xiàn)，應(yīng)在原始記錄中有對(duì)比試驗(yàn)。

2.實(shí)驗(yàn)操作翔實(shí)可靠，不刻意隱瞞或篡改內(nèi)容。

（二）起始原料

1.生產(chǎn)企業(yè)傾向于盡可能短的合成工藝，不得不采用更復(fù)雜的起始原料，這些原料的生產(chǎn)商可能只有一家或者是獨(dú)家供應(yīng)。

2.起始原料的生產(chǎn)工藝、質(zhì)控的信息缺失，導(dǎo)致對(duì)后續(xù)工藝、終產(chǎn)品的質(zhì)量的影響難以判斷。

3.起始原料的來源、工藝變更及批間差異對(duì)終產(chǎn)品造成的負(fù)面影響難以確定。

4.起始原料的來源、結(jié)構(gòu)確證、（光學(xué)）雜質(zhì)合成路線越短，由起始原料引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越高。這就要求：

①供應(yīng)商提供盡可能詳細(xì)的合成路線;②購(gòu)買發(fā)票、長(zhǎng)期供貨協(xié)議及出廠質(zhì)檢單;③質(zhì)量控制：結(jié)構(gòu)確證、含量、雜質(zhì)、光學(xué)純度等;④特別關(guān)注那些可以參與生產(chǎn)工藝中部分反應(yīng)、甚至所有反應(yīng)的雜質(zhì);⑤應(yīng)同時(shí)購(gòu)買異構(gòu)體，合成其光學(xué)異構(gòu)體做對(duì)照品。[1]

（三）關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)

1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性： 雜質(zhì)、粒度、晶型、溶解度等。

2.關(guān)鍵工藝步驟：影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝。

3.關(guān)鍵工藝參數(shù)：控制關(guān)鍵工藝的參數(shù)范圍：反應(yīng)溫度、溶劑、催化劑當(dāng)量、加料順序、純化方式、干燥溫度與真空度等。

其中需要注意的主要事項(xiàng)是：①不可隨意拼湊數(shù)據(jù);②研究過程應(yīng)在原始記錄中有完整體現(xiàn)，并且符合邏輯。

（四）工藝驗(yàn)證

1.合成資料中必需提供中試三批實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù);

2.多步化學(xué)反應(yīng)、特別是大批量生產(chǎn)過程重現(xiàn)性不會(huì)太好，個(gè)人認(rèn)為數(shù)據(jù)不必太完美;

3.建議對(duì)終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜進(jìn)行特別關(guān)注。

（五）工藝雜質(zhì)

1.除了已經(jīng)載入國(guó)外藥典的雜質(zhì)，必需根據(jù)自己的起始原料、合成工藝分析可能產(chǎn)生的新雜質(zhì)。

2.單一雜質(zhì)限量國(guó)外藥典有標(biāo)準(zhǔn)的，不要盲目追求0.1%的高標(biāo)準(zhǔn)。

3.光學(xué)異構(gòu)體需自己合成、完成結(jié)構(gòu)確證，作為對(duì)照品使用。

三、結(jié)構(gòu)確證核查要點(diǎn)

結(jié)構(gòu)確證核查要點(diǎn)主要包括以下四個(gè)方面：1.提供對(duì)照品來源，自制對(duì)照品意義不大;2.經(jīng)常遺漏數(shù)據(jù)，如比旋光度、熔點(diǎn)等;3.圖譜解析應(yīng)規(guī)范、條理清晰;4.有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可供參考的，應(yīng)在完全相同條件下完成測(cè)試，并進(jìn)行比對(duì)。

（一）有合格對(duì)照品的化合物

提供測(cè)試樣品和對(duì)照品在完全相同條件和同一儀器上測(cè)得的各項(xiàng)圖譜和數(shù)據(jù)，完成所需的各項(xiàng)目測(cè)試，若二者完全 相同，并對(duì)重要的波譜訊號(hào)和測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn) 行了正確解析，即可得出二者化學(xué)結(jié)構(gòu)一致的結(jié)論。

（二）有詳細(xì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物

可對(duì)結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容、方法提供線索，并為解析提供參考，但是不能作為結(jié)構(gòu)確證研究的充分證據(jù)，仍需要進(jìn)行較為詳盡的圖譜解析和綜合解析。

（三）無對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物

除了目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)外，缺乏其他支持性資料，因此原則上應(yīng)按全新化學(xué)單體要求進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，可結(jié)合其它研究工作（例如合成工藝路線的確定）以進(jìn)一步推論化合物的結(jié)構(gòu)。

四、其它注意事項(xiàng)

（一）出現(xiàn)如下問題將進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考核

1.實(shí)驗(yàn)操作違背常規(guī)化學(xué)知識(shí);2.工藝條件與已知文獻(xiàn)報(bào)道差別很大，未給出合理解釋的;3.嚴(yán)重的物料不平衡;4.反應(yīng)裝置不適于該藥物的合成;5.沒有真正進(jìn)行過工藝研究。

（二）出現(xiàn)如下問題建議補(bǔ)充資料

1.未提供工藝路線選擇依據(jù);2.未對(duì)重要工藝參數(shù)進(jìn)行研究;3.對(duì)起始原料的質(zhì)控嚴(yán)重不足;4.有關(guān)物質(zhì)研究太少;5.結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)不全、缺項(xiàng)，或解析有較大錯(cuò)誤;6.結(jié)構(gòu)確證資料與其它資料中的數(shù)據(jù)不符（如水分、溶劑殘留等）。

參考文獻(xiàn)

[1]謝宗波，姜國(guó)芳，彭道鋒.1-（5-甲基-1，3，4-噻二唑基）-3-苯基硫脲的合成及抑菌實(shí)驗(yàn)研究[J].化學(xué)與生物工程.2016，13（8）：106—109.