羅強(qiáng)，張晨晨，賈彩虹，武輝軍，朱捷

(1.解放軍第一零五醫(yī)院藥劑科，合肥 230031；2.解放軍第一零五醫(yī)院心血管內(nèi)科，合肥 230031；3.空軍興寧場(chǎng)站醫(yī)院，興寧 514500)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)患者合并缺血性腦卒中史(ischemic stroke)或短暫性腦缺血發(fā)作病史(transient ischemic attacks，TIA)會(huì)增加心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林已成功用于預(yù)防ACS患者血栓事件，但用于ACS合并缺血性腦卒中或TIA患者仍有較高的缺血/出血并發(fā)癥[1-2]。替格瑞洛是非噻吩吡啶類腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)受體P2Y12抑制藥，是非前體藥，不經(jīng)肝臟代謝，可快速、直接、可逆地作用于受體，且個(gè)體差異小[3]。PLATO研究已證實(shí)，ACS患者使用替格瑞洛有效性及安全性優(yōu)于氯吡格雷[4-5]，但替格瑞洛在ACS合并缺血性腦卒中或TIA患者中的應(yīng)用筆者較少見到報(bào)道，而在替格瑞洛用藥過程中出現(xiàn)的停藥問題以及服藥依從性降低帶來的風(fēng)險(xiǎn)鮮有研究。2014年6月1日—2016年12月1日，筆者對(duì)該問題進(jìn)行了深入研究，以期優(yōu)化替格瑞洛與氯吡格雷的抗血小板治療策略，提高患者服藥依從性，提高替格瑞洛臨床獲益。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非ST段抬高型ACS診斷和治療指南(2016)解讀》中ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》《美國心臟協(xié)會(huì)/美國卒中協(xié)會(huì)急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療早期管理指南(2015年版)》中缺血性腦卒中及TIA診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；③年齡50～80歲；④簽署知情同意書，并接受隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有氯吡格雷或替格瑞洛使用禁忌證；②需要口服抗凝藥治療；③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙；④腫瘤患者；⑤患自身免疫性疾?。虎弈δ苷系K；⑦臨床資料不全。

共納入解放軍第一零五醫(yī)院收治的ACS合并缺血性腦卒中史或TIA患者249例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為替格瑞洛組(126例)和氯吡格雷組(123例)。

本研究為前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照設(shè)計(jì)，并經(jīng)解放軍第105醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，由獨(dú)立安全監(jiān)察委員會(huì)對(duì)本實(shí)驗(yàn)不良臨床事件進(jìn)行監(jiān)控。

1.2治療方法 詳細(xì)記錄兩組患者一般情況、危險(xiǎn)因素、檢查化驗(yàn)結(jié)果、服藥情況、治療及診斷情況。包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、血脂異常情況、糖尿病、消化性潰瘍及哮喘病史。兩組患者入院后均給予常規(guī)治療，包括擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心肌缺血、抑制心室重構(gòu)等。根據(jù)病情行急診或擇期行選擇性冠狀動(dòng)脈造影檢查(coronary angiography，CAG)，記錄冠狀動(dòng)脈病變情況。冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度根據(jù)采用TAXUSTM行PCI和心臟外科手術(shù)的比較(SYNergy between PCI with TAXUSTMand Cardiac Surgery，SYNTAX)進(jìn)行評(píng)分，并根據(jù)病情及患者意愿選擇是否行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)。

替格瑞洛組首次負(fù)荷劑量為：阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080078)300 mg口服、替格瑞洛片(AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20120486)180 mg口服；以后維持劑量為：阿司匹林腸溶片100 mg口服，qd，替格瑞洛片90 mg口服，bid。

氯吡格雷組首次負(fù)荷劑量為：阿司匹林腸溶片(Bayer S.p.A，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20080078)300 mg口服、硫酸氫氯吡格雷片(Sanofi W.I，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130083)300 mg口服，以后維持劑量為：阿司匹林腸溶片100 mg口服，qd，硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，bid。兩組均維持治療1 年。

1.3觀察指標(biāo)及隨訪 由1名對(duì)實(shí)驗(yàn)不知情的專職隨訪人員在每例患者出院后隨訪1年。①記錄患者1年內(nèi)主要不良心腦血管事件(major adverse cerebral cardiovascular events，MACCE)[9]，包括不穩(wěn)定性心絞痛、再發(fā)心肌梗死、腦卒中(腦梗死或腦出血)、TIA、心力衰竭及死亡發(fā)生情況；②記錄患者1 年內(nèi)非致死性出血事件發(fā)生率。出血事件定義為牙齦出血、皮膚淤點(diǎn)、鼻出血、胃腸道出血等大出血及小出血；③記錄患者1 年內(nèi)使用雙聯(lián)抗血小板藥物治療中藥物相關(guān)呼吸困難發(fā)生率；④記錄患者出院后1 年內(nèi)停藥情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料 兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、危險(xiǎn)因素及既往史(吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病、消化性潰瘍、哮喘等)等均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2服藥、治療及診斷情況 兩組患者服藥、手術(shù)及診斷情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3主要不良事件 替格瑞洛組患者總MACCE事件發(fā)生率低于氯吡格雷組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中非致死性出血事件發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組(P<0.01)；呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組(P<0.01)，但基本為一過性，無特殊處理后癥狀自行消失；加用或延長(zhǎng)使用質(zhì)子泵抑制藥(proton-pump inhibitors，PPI)類藥物患者所占比例明顯高于氯吡格雷組(P<0.01)，見表2。

2.4服藥依從性及停藥情況 替格瑞洛組服藥依從性較氯吡格雷組明顯低，替格瑞洛組停藥發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組(P<0.01)，替格瑞洛組停藥原因主要有：活動(dòng)性出血(50%)，替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難(15.63%)，藥物價(jià)格考慮或醫(yī)保不能覆蓋(18.75%)，在農(nóng)村或欠發(fā)達(dá)地區(qū)不易獲取藥物(15.63%)。其中，活動(dòng)性出血原因與氯吡格雷組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，呼吸困難原因差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

ACEI.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors)；ARB.血管緊張素受體阻斷藥(angiotensin receptor blocker)；BMS.金屬裸支架(bare metal support)；DES.藥物涂層支架(drug eluting stents)；STEMI.ST段抬高型心肌梗死(stsegment elevation myocardial infarction)；NSTEMI.非ST段抬高型心肌梗死(non-stsegment elevation myocardial infarction)；UA.不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina)

3 討論

大量臨床試驗(yàn)研究均證實(shí)，ACS合并缺血性腦卒中史或TIA會(huì)增加缺血事件、死亡率及出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。雖然嚴(yán)格按照指南要求方案給予藥物治療或有創(chuàng)治療，缺血性腦卒中史或TIA仍然會(huì)成倍地增加死亡率、缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血發(fā)生率[12]。缺血性腦卒中史或TIA會(huì)帶來高出血和缺血風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何在安全性和有效性之間選擇合適的抗血小板治療方案顯得尤為重要[13]。

YOUNG等[10]研究證實(shí)，氯吡格雷與替格瑞洛均可減少有缺血性腦卒中史ACS患者的主要終點(diǎn)事件，包括心源性死亡、心肌缺血和缺血性腦卒中。但MAGNUSON等[14]研究證實(shí)，氯吡格雷聯(lián)用阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療會(huì)增加缺血性腦卒中史或TIA患者致命性事件，而替格瑞洛則會(huì)增加缺血性腦卒中史或TIA的ACS患者主要出血事件發(fā)生率。PLATO研究提示，有腦血管病史的ACS患者，替格瑞洛再發(fā)缺血性腦卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)是氯吡格雷的2倍以上；替格瑞洛主要或危及生命的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是氯吡格雷的2倍，致死性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)是10倍，院外發(fā)生的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增高73%[15-16]。

本研究中，ACS合并缺血性腦卒中史或TIA患者應(yīng)用替格瑞洛1年MACCE事件累計(jì)發(fā)生率低于應(yīng)用氯吡格雷，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替格瑞洛組非致死性出血事件(皮下出血、瘀斑，口腔出血，鼻出血，黑便等消化道出血等)發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組，尤其是一些可見的滋擾性出血，如患者有消化性潰瘍、糖尿病微血管病變、皮膚及黏膜病變導(dǎo)致出血等情況，其本身在大多數(shù)情況下易導(dǎo)致全身或局部黏膜出血發(fā)生率增加，但并不會(huì)對(duì)心腦血管不良事件造成大的影響，雖然如此，臨床實(shí)際中，醫(yī)師和患者均顧慮較多，且對(duì)后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不充分等加重了患者自身顧慮，醫(yī)生指導(dǎo)用藥時(shí)也表現(xiàn)出保守謹(jǐn)慎態(tài)度，這些都會(huì)導(dǎo)致患者服藥依從性降低，停藥率增高，最終對(duì)支架內(nèi)血栓形成以及長(zhǎng)期預(yù)后造成明顯影響。

替格瑞洛組雖然增加呼吸困難發(fā)生率，但均為一過性輕度呼吸困難，無特殊處理后癥狀自行消失。

替格瑞洛組出院后停藥發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組；院外不能堅(jiān)持服用替格瑞洛的原因，主要包括活動(dòng)性出血(主要原因)，替格瑞洛導(dǎo)致的呼吸困難，藥物成本，醫(yī)療保險(xiǎn)不能覆蓋，以及在農(nóng)村或欠發(fā)達(dá)地區(qū)不能方便獲得藥物，這些因素在既往研究中也有過相關(guān)闡述[17]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者建議臨床治療盡量采取針對(duì)性措施，以降低出院后停藥事件的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，替格瑞洛組加用或延長(zhǎng)使用PPI類藥物的患者所占比例明顯高于氯吡格雷組，患者由于一些滋擾性出血事件而主動(dòng)尋求治療方案改變，甚至要求停用抗血小板藥物，臨床醫(yī)生仍需要根據(jù)患者自身情況提出個(gè)體化治療或補(bǔ)救方案。具體常見應(yīng)對(duì)措施如下：①如為輕微出血或滋擾性出血，可對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和收益解釋，進(jìn)一步對(duì)指南進(jìn)行講解，保持現(xiàn)有治療方案或簡(jiǎn)單止血措施；②采取加用PPI類藥物針對(duì)消化道癥狀進(jìn)行治療；③其他的一些措施來改善皮膚黏膜出血等。

表2 兩組患者主要不良事件及服藥依從性

綜上所述，在ACS合并缺血性腦卒中史或TIA患者中，應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛可減少的MACCE 發(fā)生率，但也會(huì)比氯吡格雷的出血風(fēng)險(xiǎn)有所增加，由此帶來的停藥率增加以及服藥依從性降低，進(jìn)而改變治療方案，有可能會(huì)對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后造成不良影響。對(duì)于此類高危ACS患者，加強(qiáng)臨床隨訪以及治療方案的及時(shí)調(diào)整將是臨床轉(zhuǎn)歸的重要工作方向。