余紅纓，葉玲，聶漢祥

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，武漢 430060)

支氣管哮喘是多種炎癥細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素是治療哮喘最常用的抗炎藥物，并可使部分哮喘患者達(dá)到臨床控制水平[1]。部分吸入糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑的哮喘患者未達(dá)到臨床控制時(shí)，需補(bǔ)充使用口服抗炎藥物才能獲得臨床控制[2]。研究顯示，小劑量茶堿具有抗哮喘氣道炎癥作用。筆者于2016年1—10月以茶堿緩釋片聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松粉吸入劑(salmeterol/fluticasone propionate combination product，SFC)治療支氣管哮喘患者24周，觀察治療期間急性加重的病例數(shù)、治療結(jié)束時(shí)獲得臨床控制的例數(shù)和治療前后患者肺功能水平，并與使用氟替卡松/沙美特羅吸入劑治療哮喘的患者比較，了解兩種方法對(duì)患者哮喘控制程度、哮喘急性加重和小氣道功能的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①不吸煙；②年齡18～68歲；③符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制訂的哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；④初次就診，且未經(jīng)過任何針對(duì)哮喘的治療；⑤對(duì)至少1種過敏原皮膚針刺試驗(yàn)陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①受試前8周內(nèi)發(fā)生呼吸道感染；②合并其他心肺疾?。虎墼袐D及哺乳期婦女。

選取在武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科初次就診的哮喘患者314例，其中男168例，女146例，年齡20～67歲，平均(40±13)歲。間歇發(fā)作患者51例，輕度持續(xù)發(fā)作98例，中度持續(xù)發(fā)作122例，重度持續(xù)發(fā)作43例。采用隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究，將入選患者分為治療組155例和對(duì)照組159例。本研究通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查，所有受試者知情同意。

1.2治療方法 治療組口服茶堿緩釋片(商品名：舒弗美，廣東邁特新華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H44023791)200 mg，吸入SFC(商品名：舒利迭粉吸入劑，中國重慶葛蘭素史克公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090240)50/250 μg，均每天2次。對(duì)照組吸入SFC50/250 μg，每天2次。兩組治療時(shí)間均為24周。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者每4周門診隨訪一次，記錄治療前后哮喘癥狀，填寫哮喘控制測試(asthma control test，ACT)量表；記錄治療期間≥1次哮喘急性加重病例數(shù)，檢測治療前后肺功能。

哮喘控制水平根據(jù)ACT量表定義為[4]：①ACT積分<16為未控制；②ACT積分16～<20為控制不好；③ACT積分20～<25為良好控制；④ACT積分等于25為完全控制。

哮喘急性加重分為輕、中和重度[5]。哮喘癥狀加重，24 h內(nèi)沙丁胺醇吸入次數(shù)增加>3次，連續(xù)2 d者定義為輕度急性加重；需口服糖皮質(zhì)激素和(或)使用抗菌藥物者定義為中度急性加重；需住院治療者定義為重度急性加重。

1.4觀察指標(biāo)與觀察方法 肺功能檢測：所有受試者用Vmax229型肺功能儀(美國)檢測肺功能。主要記錄第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)占用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)百分比(FEV1/ FVC)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比和25%～75%之間用力肺活量時(shí)的呼吸流速(FEF25%-75%)占預(yù)計(jì)值百分比。

血清茶堿濃度檢測：以化學(xué)發(fā)光酶免疫法(ACS 180SE型自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，美國Chiron公司)檢測治療組患者用藥3 d后清晨空腹血清茶堿濃度，檢測靈敏度范圍0.3～40 mg·L-1。

2 結(jié)果

2.1基線資料 治療組135例患者按要求完成治療，11例因急性加重和不能控制退出試驗(yàn)，3例未按試驗(yàn)要求治療退出試驗(yàn)，4例因藥物不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，2例因其他原因退出試驗(yàn)；對(duì)照組130例患者按要求完成治療，24例因急性加重和不能控制退出試驗(yàn)，1例未按試驗(yàn)要求治療退出試驗(yàn)，3例因藥物不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，1例因其他原因退出試驗(yàn)。治療組男79例，女56例，平均(41.2±14.1)歲；對(duì)照組男70例，女60例，平均(39.6±12.7)歲。治療組平均血清茶堿濃度7.8 mg·L-1(3.6～15.9 mg·L-1)。

2.2兩組臨床控制情況 兩組治療24周后控制情況見表1。兩組治療結(jié)束時(shí)獲得完全控制、良好控制和控制不好的病例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療組和對(duì)照組治療前ACT積分分別為(16.3±5.1)和(15.9±4.6)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療24周后，兩組ACT積分分別為(23.6±4.2)和(22.9±4.3)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療24周后根據(jù)ACT量表評(píng)價(jià)的控制情況比較 例

Tab.1ComparisonofasthmacontrolassessedbyACTscale24weeksaftertreatmentbetweentwogroupsofpatients

2.3治療期間急性加重情況 治療組和對(duì)照組治療期間因中度急性加重退出試驗(yàn)分別為8和12例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組因重度急性加重退出試驗(yàn)分別為2例和11例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者至少1次以上急性加重分別為40例和61例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.4治療前后肺功能比較 治療組和對(duì)照組治療前肺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計(jì)值百分比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組FEF25%-75%占預(yù)計(jì)值百分比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)果見表2。

2.5不良反應(yīng) 治療組6例血清茶堿濃度>15 mg·L-1，31例出現(xiàn)惡心、嘔吐和失眠等不良反應(yīng)，但均可耐受。對(duì)照組1例出現(xiàn)心悸不適，可耐受，未予治療自行緩解。

3 討論

全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initaitive for Asthma，GINA)提出，哮喘治療目標(biāo)是達(dá)到并維持哮喘臨床控制。目前，吸入糖皮質(zhì)激素是治療哮喘最主要最有效的抗炎藥物，但即使吸入大劑量糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合長效β2受體激動(dòng)劑，一部分哮喘患者仍未獲控制。同時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)一部分哮喘患者可以反復(fù)急性加重，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至導(dǎo)致死亡。因此，防治哮喘急性加重是哮喘治療的目標(biāo)之一[6]。研究顯示，小劑量茶堿具有抗哮喘氣道炎癥作用[7]。目前并不清楚茶堿聯(lián)合SFC能否更好控制哮喘和防止哮喘急性加重。

表2 兩組患者治療前后肺功能比較

組別與時(shí)間例數(shù)FEV1占預(yù)計(jì)值/%FEV1/FVC/%FEF25%～75%占預(yù)計(jì)值/%對(duì)照組130 治療前70.2±8.9 65.1±11.845.1±16.7 治療后81.3±8.7?181.2±9.1?157.4±17.6?1治療組135 治療前68.8±9.7 64.4±10.744.3±15.6 治療后82.4±10.2?180.9±8.7?166.9±18.8?1?2

與本組治療前比較，*1P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*1P<0.01

compared with the same group before treatment，*1P<0.01；compared with control group after treatment，*2P<0.01

本試驗(yàn)中，治療組平均血清茶堿濃度7.8 mg·L-1(3.6～15.9 mg·L-1)，部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，但均可耐受。治療組患者臨床控制情況與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，治療組患者因重度急性加重退出試驗(yàn)例數(shù)和至少1次以上急性加重的例數(shù)顯著少于對(duì)照組，提示茶堿緩釋片聯(lián)合SFC可更好地控制哮喘急性加重。

慢性氣道炎癥是支氣管哮喘的基本病理生理特征，患者大氣道和小氣道均可受累[8]。由于缺乏特異性反映小氣道功能的肺功能檢測方法，因此哮喘患者的小氣道功能常被低估。目前，評(píng)價(jià)小氣道功能的肺功能檢測方法主要有閉合氣量及閉合容積，最大中期呼吸流速(FEF25%-75%)，流量-容積曲線的低容積部分，如25%和50%用力肺活量時(shí)最大用力呼氣流量(Vmax25%和Vmax50%)等[9]。筆者在本研究選用FEF25%-75%評(píng)價(jià)患者小氣道功能狀況。本研究檢測茶堿緩釋片聯(lián)合SFC與僅使用SFC治療哮喘患者的肺功能功能，結(jié)果顯示經(jīng)過24周治療后，兩組FEV1/FVC和FEV1占預(yù)計(jì)值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組患者FEF25%-75%占預(yù)計(jì)值水平顯著高于對(duì)照組，結(jié)果提示小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合SFC治療對(duì)哮喘小氣道功能的改善更明顯。TULIC等[10]報(bào)道哮喘患者外周氣道炎癥與中央氣道相似，但其程度較重，小氣道炎癥可引起氣道管壁增厚、管腔狹窄、外周阻力和氣道反應(yīng)性增高，該部位炎癥過程是哮喘的重要病理特征。因此推測，小劑量茶堿緩釋片聯(lián)合SFC治療對(duì)哮喘小氣道功能的改善更明顯可能與其對(duì)小氣道炎癥改善較明顯有關(guān)，但需進(jìn)一步研究。

總之，茶堿緩釋片聯(lián)合SFC雖然對(duì)哮喘患者的控制情況與僅使用SFC相似，但茶堿緩釋片聯(lián)合SFC能更好地減少哮喘患者急性加重，更好地改善哮喘患者小氣道功能。