朱嘉，廖萍，張景辰，吳浩，姜紅

(1.上海藥品審評(píng)核查中心，上海 201203；2.湖北藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，武漢 430071)

隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的不斷推進(jìn)，原研地產(chǎn)化藥品的評(píng)價(jià)工作因其急迫性和困難性成為業(yè)界關(guān)注的熱點(diǎn)。根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局目前政策[1]，原研企業(yè)在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)上市的藥品分兩類情況處理，一是經(jīng)原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審核確定發(fā)布后，可作為參比制劑；二是上市后發(fā)生重大變更并可能與原產(chǎn)國(guó)相同產(chǎn)品質(zhì)量療效存在差異的，需進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。因此，我國(guó)市場(chǎng)上的原研地產(chǎn)化產(chǎn)品中既有候選一致性評(píng)價(jià)的參比制劑，也有一致性評(píng)價(jià)的潛在對(duì)象。截至2018年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布的14批一致性評(píng)價(jià)參比制劑中包括原研地產(chǎn)品種52個(gè)，共74個(gè)規(guī)格。原研地產(chǎn)化藥品雖然同為原研持證商在境內(nèi)生產(chǎn)，但不同品種上市時(shí)間、審批主體、注冊(cè)分類等不盡相同，原產(chǎn)國(guó)產(chǎn)品全球首次上市時(shí)間、地區(qū)等也存在差異。因此，準(zhǔn)確界定此類品種范圍，深入了解此類品種歷史沿革，系統(tǒng)梳理此類品種注冊(cè)審批情況，結(jié)合已確認(rèn)為參比制劑的品種情況進(jìn)行系統(tǒng)分析，對(duì)一致性評(píng)價(jià)中參比制劑的選用和研究具有重要的參考價(jià)值。

筆者在本文結(jié)合歷史沿革和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的文件，探討并明確原研地產(chǎn)化產(chǎn)品的定義和范圍，從原研地產(chǎn)化產(chǎn)品基本情況、首次注冊(cè)審批情況、首次批準(zhǔn)體內(nèi)評(píng)價(jià)方式、相應(yīng)國(guó)外原研產(chǎn)品上市以及變更情況等方面進(jìn)行分析和討論。

1 原研地產(chǎn)化品種的定義

原研地產(chǎn)化品種在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局相關(guān)法規(guī)中并非單獨(dú)的注冊(cè)分類。國(guó)外原研藥品引入中國(guó)境內(nèi)市場(chǎng)主要有兩種方式，一是在境外生產(chǎn)，通過(guò)進(jìn)口注冊(cè)方式在國(guó)內(nèi)上市，即原研進(jìn)口藥品；二是在中國(guó)境內(nèi)建廠生產(chǎn)，上市銷售，即原研地產(chǎn)化品種，本文所討論的即為此類品種。

1.1原研藥品定義的歷史沿革 “原研藥”是我國(guó)在2000 年開(kāi)始實(shí)行政府統(tǒng)一定價(jià)后才有的提法。根據(jù)原國(guó)家發(fā)展與改革委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱發(fā)改委)當(dāng)時(shí)的規(guī)定，化合物專利過(guò)期(包括行政保護(hù)期結(jié)束)的專利藥品和同類藥品(未能申請(qǐng)中國(guó)專利保護(hù)，但在國(guó)內(nèi)首次上市的藥品)共同構(gòu)成“原研制類”藥品。在我國(guó)市場(chǎng)上，“原研制類”藥品主要集中在外資、合資制藥企業(yè)。跨國(guó)企業(yè)多年前剛進(jìn)入我國(guó)時(shí)，國(guó)內(nèi)尚未出臺(tái)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)政策，政府為鼓勵(lì)外企把研制的新藥帶到中國(guó)，在藥品政府定價(jià)時(shí)將仿制藥與“原研藥”區(qū)別對(duì)待，分開(kāi)定價(jià)，給予“原研藥”單獨(dú)定價(jià)政策[2]。

2009 年11 月23日，國(guó)家發(fā)改委公布了《改革藥品和醫(yī)療服務(wù)價(jià)格形成機(jī)制的意見(jiàn)》，文件規(guī)定將“原研藥”更名為“被仿制藥品”，并提出逐步縮小“原研藥”與仿制藥價(jià)差的措施；2015 年5 月，國(guó)家發(fā)改委等七部委聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于推進(jìn)藥品價(jià)格改革意見(jiàn)的通知》(發(fā)改價(jià)格〔2015〕904 號(hào))，標(biāo)志著我國(guó)藥品價(jià)格管理制度由“最高零售限價(jià)”的行政管理模式轉(zhuǎn)變?yōu)椤搬t(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)”的市場(chǎng)引導(dǎo)機(jī)制。自2015年6月1日起，除麻醉藥品和第一類精神藥品外，取消原政府制定的藥品價(jià)格。因此，發(fā)改委曾經(jīng)定義的“原研藥”的概念實(shí)際已經(jīng)不存在。

仿制藥一致性評(píng)價(jià)中的原研藥品與歷史上發(fā)改委定義的“原研制類”有所區(qū)別。根據(jù)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)文件定義[3]，原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品。本文中所述“原研藥品”以原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的定義為準(zhǔn)。

1.2一致性評(píng)價(jià)前“原研藥”在藥品集中招標(biāo)采購(gòu)中的標(biāo)桿作用 “原研藥”作為評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的指標(biāo)在省級(jí)藥品集中采購(gòu)中仍一直沿用，對(duì)于此概念的定義，根據(jù)2014年的文件報(bào)道，27個(gè)省市在藥品集中采購(gòu)招標(biāo)方案中使用“原研藥”作為藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，其中15個(gè)省將“原研藥”劃分至最優(yōu)質(zhì)量層次，其余省也將其劃分至次優(yōu)質(zhì)量層次[4]。

2 我國(guó)原研地產(chǎn)化產(chǎn)品基本情況

根據(jù)我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)展情況，筆者在本文討論的品種僅限于口服固體制劑。截至2018年6月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局公布的14批一致性評(píng)價(jià)參比制劑中，共包括原研地產(chǎn)品種52個(gè)，共74個(gè)規(guī)格。經(jīng)梳理，基本情況如下。

2.1上市地區(qū) 納入分析的74個(gè)品規(guī)中，涉及21家生產(chǎn)企業(yè)，分布在全國(guó)7個(gè)省(自治區(qū)、直轄市)。以品規(guī)數(shù)計(jì)，江蘇、北京和天津分別以14件、13件、13件排前三位；以生產(chǎn)企業(yè)計(jì)，上海、天津和北京分別以5家、5家和4家排前三位。即大部分集中在醫(yī)藥工業(yè)發(fā)達(dá)的東部沿海地區(qū)。

2.2上市時(shí)間 74個(gè)品規(guī)中，首次批準(zhǔn)上市時(shí)間1985年—2015年，時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)30年。其中90%以上地產(chǎn)化產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)在1990—2009年間獲得，1980年—1989年間上市3件，2010年以后2件。

2.3境內(nèi)上市方式 原研地產(chǎn)化品種生產(chǎn)上市的方式主要有3種：①產(chǎn)品先通過(guò)進(jìn)口注冊(cè)方式在國(guó)內(nèi)上市，之后地產(chǎn)化。大部分原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市后，進(jìn)口產(chǎn)品逐漸退市；部分品種進(jìn)口產(chǎn)品和地產(chǎn)化產(chǎn)品在市場(chǎng)上同時(shí)存在。②境外生產(chǎn)的藥品未進(jìn)口中國(guó)市場(chǎng)，持證商在中國(guó)境內(nèi)建廠，產(chǎn)品在境內(nèi)工廠生產(chǎn)、上市。③原研持證商先將產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)上市，在中國(guó)境內(nèi)建立自己的工廠后，將批準(zhǔn)文號(hào)轉(zhuǎn)回。納入分析的74個(gè)品規(guī)中，先進(jìn)口后地產(chǎn)占60%，直接地產(chǎn)占33%，而通過(guò)國(guó)內(nèi)廠家地產(chǎn)化占7%。見(jiàn)圖1。

圖1 原研地產(chǎn)化品種基本信息

Fig.1BasicInformationofOriginatorDrugManufacturedinChina

3 原研地產(chǎn)化產(chǎn)品上市注冊(cè)情況

原研地產(chǎn)化品種上市時(shí)間不同，注冊(cè)文號(hào)批準(zhǔn)的主體、適用的法規(guī)和注冊(cè)分類也不同，主要經(jīng)歷以下幾個(gè)階段[5]：①1985年，全國(guó)人民代表大會(huì)審議通過(guò)《藥品管理法》，新藥審批統(tǒng)一上收到原衛(wèi)生部，同年7月1日開(kāi)始實(shí)施原衛(wèi)生部頒布的《新藥審批辦法》；②1998年，獨(dú)立的藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)(后有數(shù)次更名，以下將國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及其前身統(tǒng)一簡(jiǎn)稱為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局)組建后，成為地產(chǎn)化品種生產(chǎn)上市的審批部門。1999年5月1日開(kāi)始施行原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《新藥審批辦法》；③2001年，《藥品管理法》修訂，仿制藥也上收至原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局統(tǒng)一審批，2002年12月1日原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)開(kāi)始施行；④2005年5月1日，修訂后的《藥品注冊(cè)管理辦法》開(kāi)始施行；⑤2007年10月1日，再次修訂后的《藥品注冊(cè)管理辦法》開(kāi)始施行，直到今日；⑥2016年3月4日，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案，對(duì)化學(xué)藥品的注冊(cè)分類重新進(jìn)行了調(diào)整，并明確了仿制藥的定義。

納入分析的74個(gè)品規(guī)中，按審批主體分，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批上市的品種占大多數(shù)，比例為63%；其次為原衛(wèi)生部審批上市，占35%；省級(jí)衛(wèi)生廳(局)審批上市占2%。從適用注冊(cè)法規(guī)和注冊(cè)分類上看，屬于1985年版《新藥審批辦法》西藥四類批準(zhǔn)上市的占38%；1999年版《新藥審批辦法》化學(xué)藥四類占35%；《藥品注冊(cè)管理辦法》化學(xué)藥六類占22%，化學(xué)藥一類和三類分別占2%和1%。見(jiàn)圖2。

4 原研地產(chǎn)化產(chǎn)品首次批準(zhǔn)體內(nèi)評(píng)價(jià)方式

由于上市時(shí)期不同、監(jiān)管部門不同、適用法規(guī)要求不同、注冊(cè)分類不同，品種上市時(shí)的申報(bào)資料和數(shù)據(jù)要求也不盡相同，尤其是在藥品體內(nèi)評(píng)價(jià)方面。納入分析的原研地產(chǎn)化藥品注冊(cè)批準(zhǔn)時(shí)體內(nèi)評(píng)價(jià)方式主要分為以下幾類(圖3)：①驗(yàn)證性臨床，占總量的21%。此類品種(規(guī)格)上市前根據(jù)適應(yīng)證進(jìn)行對(duì)比臨床研究，通常將國(guó)內(nèi)已上市的、適應(yīng)證相同的藥品作為對(duì)照藥，受試者例數(shù)為100～300例，部分品種還同時(shí)進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。②生物等效性試驗(yàn)，占總量的46%。納入分析的品種均采用國(guó)際通行的生物等效性試驗(yàn)理念，以國(guó)外原研產(chǎn)品作為參比制劑，比較AUC、Cmax等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否存在差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在不同時(shí)期的生物等效性試驗(yàn)在受試者例數(shù)、相關(guān)技術(shù)要求(如空腹、餐后)和檢測(cè)方法方面(如方法驗(yàn)證)區(qū)別較大。③生物等效性豁免，占總量的11%，包括低規(guī)格豁免和基于品種的特性、體外評(píng)價(jià)情況的豁免。④未單獨(dú)提交體內(nèi)評(píng)價(jià)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，比例為22%，主要引用原研進(jìn)口品種和國(guó)外原研品種的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為注冊(cè)申報(bào)的依據(jù)。

圖3 體內(nèi)評(píng)價(jià)方式

5 國(guó)外原研產(chǎn)品

為進(jìn)一步了解同品種在國(guó)外市場(chǎng)的情況，筆者對(duì)于原研地產(chǎn)化品種的對(duì)應(yīng)國(guó)外原研產(chǎn)品相關(guān)情況進(jìn)行了梳理。鑒于美國(guó)、日本、歐洲實(shí)行的是上市許可持有人制度，重點(diǎn)關(guān)注的是特定上市地區(qū)原研產(chǎn)品的持證商，生產(chǎn)企業(yè)和所在國(guó)一般作為對(duì)持證商及產(chǎn)品的認(rèn)定和監(jiān)管的一部分由上市地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行。因此以持證商為主線對(duì)國(guó)外原研產(chǎn)品分析如下[6-7]。

5.1國(guó)際首次上市時(shí)間和地區(qū) 納入分析的品種相對(duì)應(yīng)的國(guó)外原研品種國(guó)際首次上市日期(international birth date，IBD)所處的年份，最早的是1934年，最晚的是2002年；其中70%品種(規(guī)格)集中在1970—1999年。按照年份計(jì)算，從地產(chǎn)化產(chǎn)品境內(nèi)上市距離國(guó)際首次上市最長(zhǎng)的相差67年，最短相差4年，平均相差12.4年，具體年份差值分布情況見(jiàn)圖4。對(duì)于先進(jìn)口后地產(chǎn)化的品種(品規(guī))，從國(guó)際首次上市到原研進(jìn)口境內(nèi)上市平均需要7.9年，進(jìn)口產(chǎn)品完成地產(chǎn)化則再需要5.4年。見(jiàn)圖4。

從國(guó)際首次上市地區(qū)上看，主要集中在歐洲和美國(guó)、日本，部分南美洲國(guó)家由于申報(bào)策略原因也可能成為全球首先上市的地區(qū)。以國(guó)家排序，法國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、瑞典和美國(guó)分別以12件、11件、9件、9件和6件品種(品規(guī))分列前5位。見(jiàn)圖5。

圖4 國(guó)際首次上市日期

圖5 國(guó)外原研首次上市國(guó)家

5.2上市后變化情況 國(guó)外原研地產(chǎn)品種上市至今發(fā)生的變化主要有兩方面：一是品種持證商發(fā)生了變更。如2014年，拜耳公司并購(gòu)先靈葆雅公司，氯雷他定片隨之劃轉(zhuǎn)到拜耳公司。二是相關(guān)產(chǎn)品在國(guó)外某些市場(chǎng)撤市，如2004年，頭孢克洛相關(guān)劑型在美國(guó)因非安全性和有效性原因在美國(guó)撤市。

6 討論

根據(jù)原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》(2017年第100號(hào))相關(guān)要求，原研地產(chǎn)化品種成為參比制劑需要滿足兩個(gè)條件：①自證原研地位，其中包括持證商的原研地位，地產(chǎn)化時(shí)完整的技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程，與現(xiàn)今美日歐主流市場(chǎng)上原研產(chǎn)品對(duì)比研究；②上市后無(wú)影響質(zhì)量的重大變更，相關(guān)變更的評(píng)估需要由原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)做出。通過(guò)對(duì)已確認(rèn)為參比制劑原研地產(chǎn)化品種情況的分析，筆者認(rèn)為有以下幾點(diǎn)需要關(guān)注。

6.1原研地產(chǎn)化品種成為參比制劑的優(yōu)勢(shì) 原研地產(chǎn)化藥品與未在國(guó)內(nèi)上市的原研藥品相比，在國(guó)內(nèi)臨床使用時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性都較確定且有相關(guān)的數(shù)據(jù)可查，包括不良反應(yīng)報(bào)告、檢驗(yàn)、抽驗(yàn)報(bào)告和核查、檢查報(bào)告。從國(guó)外原研產(chǎn)品的情況看，一致性評(píng)價(jià)涉及的品種，尤其首批要求完成評(píng)價(jià)的基本藥物目錄品種(289個(gè)品種)上市時(shí)間較長(zhǎng)，涉及不同國(guó)家、地區(qū)的藥品注冊(cè)、監(jiān)管體系，有的在美國(guó)、日本、歐洲等主流市場(chǎng)已退市。經(jīng)過(guò)復(fù)雜的并購(gòu)、授權(quán)和轉(zhuǎn)讓過(guò)程，相關(guān)持證商也發(fā)生了復(fù)雜的變化。而僅在國(guó)外上市的產(chǎn)品不在我國(guó)藥品監(jiān)管范圍內(nèi)，相關(guān)企業(yè)可能無(wú)力提供，也無(wú)法定義務(wù)提供準(zhǔn)確、完整的產(chǎn)品注冊(cè)和監(jiān)管歷史沿革信息。

另一方面，由于原研地產(chǎn)化品種購(gòu)買周期較短，可購(gòu)買的產(chǎn)品批號(hào)較多，購(gòu)買成本較低，作為參比制劑的可獲得性佳。

6.2不同地產(chǎn)化方式對(duì)參比制劑申報(bào)審核的影響 對(duì)于先有原研進(jìn)口產(chǎn)品后轉(zhuǎn)為地產(chǎn)化產(chǎn)品的品種，借鑒上市許可持有人的概念，可以考慮參照技術(shù)轉(zhuǎn)移和上市后生產(chǎn)場(chǎng)地變更的相關(guān)技術(shù)要求予以評(píng)價(jià)[1]。此類品種可重點(diǎn)關(guān)注其是否符合我國(guó)和國(guó)際通行的相關(guān)指導(dǎo)原則中關(guān)于研究和驗(yàn)證的相關(guān)要求。

對(duì)于直接地產(chǎn)化的品種，情況有所不同。地產(chǎn)化品種注冊(cè)申請(qǐng)是向我國(guó)監(jiān)管部門提出的首次申報(bào)，與第一種情形有所區(qū)別。鑒于其未向我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交國(guó)外生產(chǎn)原研品種相關(guān)的數(shù)據(jù)和資料，有必要關(guān)注國(guó)外上市申請(qǐng)的技術(shù)資料。

對(duì)于通過(guò)國(guó)內(nèi)企業(yè)實(shí)現(xiàn)地產(chǎn)化的企業(yè)，除以上兩點(diǎn)之外還應(yīng)另外關(guān)注該品種在國(guó)內(nèi)企業(yè)轉(zhuǎn)入和轉(zhuǎn)出的全過(guò)程變化情況。

6.3原研地產(chǎn)品種需要關(guān)注的藥學(xué)問(wèn)題 與歐美上市具有參比制劑地位的同品種的對(duì)比研究是審核的重點(diǎn)之一，首先關(guān)注的是申報(bào)中選擇的對(duì)照原研產(chǎn)品與總局已公布的原研進(jìn)口參比制劑是否相同，如不相同是否有足夠的技術(shù)數(shù)據(jù)證明兩者的質(zhì)量一致性。如國(guó)外同品種仍在正常生產(chǎn)上市，可通過(guò)試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明一致性；對(duì)于國(guó)外已退市的品種，則只能通過(guò)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和對(duì)比。原研地產(chǎn)品種的藥學(xué)對(duì)比項(xiàng)目與進(jìn)行仿制藥一致性評(píng)價(jià)的仿制藥有一定的相似性，更強(qiáng)調(diào)與國(guó)外原研的一致性。包括以下方面的對(duì)比：①處方、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比。因?yàn)樽陨頌樵衅贩N，應(yīng)能提供國(guó)外原研的技術(shù)資料和數(shù)據(jù)進(jìn)行平行對(duì)比，如涉及技術(shù)轉(zhuǎn)移的關(guān)注驗(yàn)證、確認(rèn)過(guò)程?？申P(guān)注原料藥來(lái)源、雜質(zhì)譜是否一致，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)項(xiàng)目是否相同(尤其是雜質(zhì)控制方面)，緩控釋制劑使用的特殊輔料和特殊工藝是否一致等。②體外溶出曲線對(duì)比。由于原研地產(chǎn)品種自證不強(qiáng)制要求重新生物等效性試驗(yàn)，體外溶出曲線是體現(xiàn)質(zhì)量和療效一致性的關(guān)鍵指標(biāo)，所以相關(guān)方法科學(xué)性、區(qū)分力和對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果的一致性十分關(guān)鍵。③長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。參比制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定數(shù)據(jù)的結(jié)果和批內(nèi)和批間差異是審核是否通過(guò)考慮的關(guān)鍵因素。

上市后變更及研究驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào)情況也是審核關(guān)注的另一個(gè)方面。旨在評(píng)估原研地產(chǎn)化產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市以來(lái)，存在著原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)設(shè)備更新、工藝參數(shù)調(diào)整、批量變更、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高等變更情況，申報(bào)企業(yè)是否都能做到變更同時(shí)進(jìn)行充分的工藝驗(yàn)證，評(píng)判這些變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量是否有質(zhì)的影響。若該變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有質(zhì)的影響，是否有相應(yīng)獲批的補(bǔ)充申請(qǐng)批件。變更歷史是否可追溯，產(chǎn)品質(zhì)量是否可控。

6.4不同的體內(nèi)評(píng)價(jià)方式對(duì)參比制劑申報(bào)審核的影響 由于歷史上屬于不同注冊(cè)分類，當(dāng)時(shí)法規(guī)要求、審評(píng)機(jī)構(gòu)要求進(jìn)行的評(píng)價(jià)試驗(yàn)各不相同，包括驗(yàn)證性臨床、人體生物等效性試驗(yàn)等，且當(dāng)時(shí)適用的指導(dǎo)原則、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)今也有所區(qū)別，當(dāng)年的體內(nèi)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)不適合作為參比制劑審核的直接評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。但是，體內(nèi)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)結(jié)果仍可作為評(píng)價(jià)國(guó)外產(chǎn)品和地產(chǎn)化產(chǎn)品是否等同的重要參考，尤其是處方和工藝發(fā)生了較大變更的情況，其中以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)的人體試驗(yàn)的結(jié)果準(zhǔn)確度要高于臨床療效為終點(diǎn)的試驗(yàn)(比較性臨床)[7]。

對(duì)于安全性和有效性較為確定，質(zhì)量可控性未發(fā)現(xiàn)重大問(wèn)題的品種，特別是生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)分類確定且生物不等效風(fēng)險(xiǎn)較小的品種，短時(shí)間服用且迅速代謝的品種，以及文獻(xiàn)報(bào)道和業(yè)界反饋結(jié)果統(tǒng)一且正面的品種，可根據(jù)其注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┑馁Y料和上市后的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評(píng)估，考慮不再重新進(jìn)行體內(nèi)評(píng)價(jià)。但對(duì)于自身物理化學(xué)性質(zhì)具有特殊性的品種，如難溶性、高變異、窄治療窗、長(zhǎng)半衰期藥物；慢性疾病需長(zhǎng)期服用的藥物，應(yīng)予以特別關(guān)注。對(duì)于已有文獻(xiàn)報(bào)道或其他反饋原研地產(chǎn)化產(chǎn)品和國(guó)外產(chǎn)品之間或原研地產(chǎn)品種不同批次之間體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為可能存在較大差異的品種，需要重點(diǎn)研究，謹(jǐn)慎論證。尤其是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已公布了參比制劑的品種品規(guī)，如要增加原研地產(chǎn)化作為參比制劑，兩者間的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)一致性是需要考慮的重點(diǎn)。

7 結(jié)束語(yǔ)

從2017年12月29日至今，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局陸續(xù)公布了第十一、十二、十三和十四批參比制劑目錄名單，每批均包含了原研地產(chǎn)化產(chǎn)品，為原研地產(chǎn)化產(chǎn)品申請(qǐng)參比制劑提供了參考標(biāo)準(zhǔn)，也為企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)工作中選擇參比制劑增加了便捷和范圍。從我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的歷史角度看，原研品種地產(chǎn)化是連接我國(guó)制藥工業(yè)與國(guó)際先進(jìn)制藥工業(yè)之間的橋梁，推動(dòng)了我國(guó)制藥工業(yè)的發(fā)展；另一方面，原研地產(chǎn)化產(chǎn)品，尤其是進(jìn)入國(guó)內(nèi)時(shí)間較長(zhǎng)的品種，是否能夠與時(shí)俱進(jìn)，保持與歐美日主流市場(chǎng)原研產(chǎn)品質(zhì)量的一致性也是需要關(guān)注的問(wèn)題。隨著我國(guó)藥品審評(píng)審批制度的改革和加入ICH，我國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)法規(guī)將與國(guó)際通行的法規(guī)要求逐漸趨同，原研地產(chǎn)化產(chǎn)品需要符合美歐日相關(guān)質(zhì)量體系、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠進(jìn)入全球主流市場(chǎng)供應(yīng)鏈；符合國(guó)際范圍內(nèi)高品質(zhì)藥品的要求，才能成為國(guó)內(nèi)仿制藥的標(biāo)桿。實(shí)行與原研地產(chǎn)化品種進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)將對(duì)我國(guó)供給側(cè)改革、民生改善和加快建設(shè)醫(yī)藥強(qiáng)國(guó)具有重要意義。