潘綺玲

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke,AIS）是由于腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的腦組織供血障礙，并因此產(chǎn)生腦組織缺血性梗死，從而出現(xiàn)以神經(jīng)功能障礙為主的臨床綜合征，臨床致死致殘率較高[1]，患者病后多生活無(wú)法自理，影響生命質(zhì)量，加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。該病起病急，救治時(shí)間窗窄，臨床緊急救治要求高，早期診斷評(píng)估、救治及預(yù)防具有重要意義。但該病病因較多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，高血壓、高血糖、高熱、顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄等均可能加重病情，臨床常用治療方法包括血管器械介入治療及抗血小板聚集、擴(kuò) 張血管劑等藥物治療。目前，擴(kuò)張發(fā)病機(jī)制普遍認(rèn)為是由于缺血區(qū)域建立側(cè)支血流不及時(shí)或腦灌注下降[2]。因此改善和恢復(fù)腦缺血區(qū)域組織血流灌注，促進(jìn)缺血半暗帶迅速建立有效的側(cè)支循環(huán)是治療關(guān)鍵。丁苯酞可促進(jìn)腦供血循環(huán)重構(gòu)，改善腦部缺血區(qū)灌注，此外可抑制炎癥介質(zhì)表達(dá)，提高過(guò)氧化氫酶活性，從而實(shí)現(xiàn)保護(hù)腦作用[3]。氫氯吡格雷屬于腦組織保護(hù)劑，當(dāng)腦組織缺氧后會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，其可有效清除自由基，其對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化具有抑制作用，對(duì)于腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷可起到抑制作用，從而降低腦組織缺血、缺氧后的進(jìn)一步損傷[4-5]。本研究就氫氯吡格雷治療AIS 患者的療效及對(duì)血清炎癥介質(zhì)水平的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2018年5月于順德醫(yī)院接受治療的84 例AIS 患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，各42 例。對(duì)照組中男23 例，女19 例；年齡47～81 歲，平均（65.2 士6.7）歲；病程2～10 h，平均（5.8±2.2）h。觀察組中男22 例，女20 例；年齡46～80 歲，平均（63.8 士7.2）歲；病程3～9 h，平均（5.5±2.6）d。兩組患者性別、年齡、病程一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中AIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；局灶神經(jīng)功能缺損；經(jīng)CT/磁共振成像（MRI）及心電圖、心臟彩超等檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦瘤、腦炎、出血性腦梗死患者；近期內(nèi)腦部手術(shù)及創(chuàng)傷患者；肝腎功能不全者；既往神經(jīng)功能缺損、意識(shí)障礙、精神疾病及癡呆患者；藥物過(guò)敏患者。

1.3 治療方法

兩組患者均予以降低血壓、血糖治療，及降低顱內(nèi)壓等對(duì)癥支持治療，減少高脂、高糖飲食攝入。對(duì)照組口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，0.1 g/粒）治療，2 粒/次，3 次/d。觀察組：氫氯吡格雷片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，75 mg×28 片]，75 mg/次，1 次/d。兩組患者均治療2 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 神經(jīng)功能、認(rèn)知功能 中國(guó)卒中量表（CSS）可用于評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度，0～45 分，分值越高表示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重（0～15 分為輕度；16～30 分為中度；31～45 分為重度）[7]；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）可評(píng)估卒中患者認(rèn)知功能障礙程度，總分30 分，低于26 分視為存在認(rèn)知功能障礙，分值越高認(rèn)知功能越好[8]。

1.4.2 凝血功能指標(biāo) 比較兩組治療前后凝血功能指標(biāo)變化,包括D-D 二聚體（D-D）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）和血小板(PLT)。

1.4.3 生化指標(biāo) 比較兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平。采用免疫比濁法分別于治療前后檢測(cè)患者血清炎癥介質(zhì)水平[血清超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）和白細(xì)胞介素-10（IL-10）]，IL-8、IL 一10 水平越低，治療越好[9]。

1.4.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：CSS 減分率大于91%；顯效：CSS 減分率為46%～90%；有效：CSS 減分率18%～45%；無(wú)效：CSS 減分率低于18%[10]。治療有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采取SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MoCA 和CSS 評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)oCA、CSS 評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組MoCA、CSS 評(píng)分較治療前均有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后，觀察組MoCA、CSS 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 臨床療效比較

觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 凝血功能比較

治療前，兩組患者D-D、APTT 及PLT 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組D-D、APTT 及PLT 水平較治療前均有所改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后觀察組D-D 水平低于對(duì)照組，APTT 短于對(duì)照組，PLT 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 治療前后血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較

治療前兩組患者血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較治療前均有所降低均（P＜0.05）；治療后，觀察組血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

AIS 是常見(jiàn)卒中類(lèi)型，在腦卒中所占比例較大[11]，其是目前腦卒中死亡的最大原因之一，是致殘的重要原因[12]。有研究顯示，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)細(xì)胞損傷等均為本病腦損傷重要因素，微循環(huán)與神經(jīng)細(xì)胞存在密切關(guān)系，當(dāng)疾病發(fā)生破壞彼此間協(xié)調(diào)關(guān)系后，炎癥反應(yīng)激活膠質(zhì)細(xì)胞，受細(xì)胞因子及 其他成分調(diào)節(jié)影響而產(chǎn)生一系列病理改變，導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，影響認(rèn)知功能[13]。

在AIS 中，因早期血腫占位效應(yīng)造成腦組織缺血及病灶部位的白細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生大量自由基，自由基對(duì)細(xì)胞膜磷脂中多聚不飽和脂肪酸及其不飽和雙鍵造成損傷，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞使血管通透性增強(qiáng)，促進(jìn)病情進(jìn)展，并促發(fā)更多自由基產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)。同時(shí)白細(xì)胞的浸潤(rùn)可產(chǎn)生大量氧自由基，對(duì)細(xì)胞膜造成損害，加重腦組織的損傷[14]。D-D 是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下產(chǎn)生的特異性降解物，其增高可提示血栓的形成及溶解增強(qiáng)，高水平的D-D提示缺血性腦血管疾病的發(fā)生。當(dāng)機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化斑塊能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血小板活化，使血小板-纖維蛋白原血栓形成，從而使血管閉塞，腦部供血出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致腦組織急性缺血；此外血小板激活后血栓素A2釋放量，促進(jìn)Ca2+進(jìn)入至胞質(zhì)，使微小絲肌動(dòng)球蛋白系統(tǒng)收縮和腺苷酸環(huán)化酶含量降低，加快血小板的活化，促進(jìn)血小板黏附與聚集，形成惡性循環(huán)[15]。APTT 為凝血系統(tǒng)異常的篩選指標(biāo)，已被廣泛應(yīng)用于血栓性疾病篩查，其可反映缺血性腦卒中患者凝血功能增強(qiáng)及纖溶能力降低，臨床檢測(cè)意義為AIS 采用溶栓類(lèi)藥物治療，勢(shì)必延長(zhǎng)APTT，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，造成病情進(jìn)展，因此在選溶栓前的凝血指標(biāo)APTT檢測(cè)具有重要參考價(jià)值[16]。AIS 是多因素造成血管病變形成腦部供血障礙的疾病，該過(guò)程中伴隨血管細(xì)胞損傷，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎癥介質(zhì)hs-CRP 在機(jī)體組織損傷或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)其水平顯著上升，其可反映動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度[17]。丁苯酞為多靶點(diǎn)抗腦缺血類(lèi)藥物，其有效成分是消旋-3-正丁基苯酞（NBP）。有研究顯示，其可作用于多病理環(huán)節(jié)，可通過(guò)提高前列環(huán)素及血管內(nèi)皮一氧化氮表達(dá)從而減少鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入及花生四烯酸的含量，抑制氧自由基產(chǎn)生，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)[18-19]；同時(shí)可提高抗氧化酶活性，誘導(dǎo)凋亡因子表達(dá)，從而發(fā)揮護(hù)腦作用[20]；其還可保護(hù)缺血缺氧狀態(tài)下的線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)的完整，解除微血管痙攣，改善局部腦血液循環(huán)，抑制血栓形成，使缺血區(qū)的灌注增加，從而緩解病情進(jìn)展[21]。

表1 兩組患者治療前后MoCA 和CSS 評(píng)分比較(分,±s)

表1 兩組患者治療前后MoCA 和CSS 評(píng)分比較(分,±s)

MoCA 評(píng)分 CSS 評(píng)分 組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 42 10.79±2.23 12.45±2.57 15.82±3.26 12.43±2.83 觀察組 42 10.80±2.17 15.42±2.64 15.76±3.24 10.46±2.26 t 值 1.724 14.855 1.852 14.527 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者臨床療效比較

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較(±s)

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較(±s)

D-D(mg/L) APTT(s) PLT(×109/L) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 42 1.97±0.54 0.73±0.32 49.64±10.325 39.06±4.43 63.22±5.34 105.33±31.26 觀察組 42 1.98±0.55 0.56±0.33 49.51±10.53 34.22±3.03 64.26±5.64 143.26±35.65 t 值 1.524 14.824 1.752 15.246 1.824 15.012 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表4 兩組患者治療前后血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較(±s)

表4 兩組患者治療前后血清IL-8、hs-CRP 和IL-10 水平比較(±s)

IL-8(pg/ml) hs-CRP(mg/ml) IL-10(pg/ml) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 對(duì)照組 42 28.45±6.34 22.54±4.32 14.45±3.34 10.54±3.02 13.81±2.95 11.87±2.64 觀察組 42 28.44±6.35 13.13±3.31 14.44±3.35 6.13±2.31 13.82±2.92 9.57±1.58 t 值 1.527 15.824 1.862 14.627 1.824 15.426 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

因急性腦卒腦損傷與自由基生成相關(guān)，自由基與細(xì)胞分子反應(yīng)致脂質(zhì)體過(guò)氧化，導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷，氫氯吡格雷屬于腦組織保護(hù)劑，當(dāng)腦組織缺氧后會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，其可有效清除自由基，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化具有抑制作用，對(duì)于腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷可起到抑制作用，從而降低腦組織缺血、缺氧后的進(jìn)一步損傷；IL-8 具有激活、吸引中粒細(xì)胞的作用，當(dāng)與中粒細(xì)胞結(jié)合，其會(huì)定向移動(dòng)并促進(jìn)表皮細(xì)胞聚集、黏附，釋放活性物質(zhì)、產(chǎn)生自由基等，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮損壞。其與IL-6 均可刺激C 反應(yīng)蛋白（CRP）產(chǎn)生。IL-10 由淋巴細(xì)胞、單核巨細(xì)胞等產(chǎn)生，其可阻礙基因轉(zhuǎn)錄抑制IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)合成，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶水平，同時(shí)其具有保護(hù)神經(jīng)的作用[22]。CRP 受IL-8、IL-6 刺激產(chǎn)生，當(dāng)腦急性缺血及再灌注損傷，其可加速血管內(nèi)皮細(xì)胞分化成熟及激活周?chē)仔约?xì)胞，釋放細(xì)胞因子IL-lβ 和TNF-α，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，促使IL-6、IL-8釋放，而IL-6、IL-lβ、TNF-α 刺激肝臟與上皮細(xì)胞合成CRP，其在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生過(guò)程中起到重要作用[23]。CRP 檢測(cè)作為急性炎癥和組織損傷的指標(biāo)，在臨床容易測(cè)定，在心血管病中其濃度可反映動(dòng)脈硬化的易損性及斑塊破裂可能性，對(duì)預(yù)測(cè)全身性血栓再發(fā)及心血管病事件具有重要意義。氯吡格雷為抗血小板聚集藥物，其能抑制hs-CRP 等炎癥介質(zhì)釋放、改善腦組織缺氧、缺血狀態(tài)，并通過(guò)抑制血小板表面二磷酸腺苷受體來(lái)發(fā)揮抗血小板聚集作用、預(yù)防血栓形成[24-25]；同時(shí)氯吡格雷可選擇性與血小板膜表面ADP 受體結(jié)合，在其作用下與ADP受體相偶聯(lián)的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)無(wú)法暴露而無(wú)法結(jié)合，從而抑制血小板聚集[26]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效、凝血功能、神經(jīng)功能、認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組，血清炎癥介質(zhì)水平低于對(duì)照組。提示采用氫氯吡格雷片治療AIS，可有效降低急性缺血或再灌注損傷引起的炎癥反應(yīng)，清除自由基，抑制血小板聚集，改善認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)功能缺損。

綜上所述，以氫氯吡格雷片治療AIS 可有效改善患者認(rèn)知功能障礙，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，臨床療效確切。