哈 娜 海 鑫

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）是指由于真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，導(dǎo)致炎性反應(yīng)發(fā)生及組織受損[1]。IFI 是具有免疫缺陷、抵抗力較差患者主要致病、病死原因。由于IFI 臨床表現(xiàn)的多樣性和非特異性，以及微生物學(xué)診斷技術(shù)問題，目前很難早期確診并進行針對性治療，因此經(jīng)驗性治療已成為治療IFI 的主要方式[2]。但是，由于經(jīng)驗性治療存在許多不確定因素，可能會加重患者醫(yī)療負擔(dān)，故對其進行經(jīng)濟學(xué)評價就顯得尤為重要。

目前臨床常用的全身性抗真菌藥物包括多烯類（兩性霉素B、兩性霉素B 脂質(zhì)體）、三唑類（氟康唑、伏立康唑等）、棘白菌素類（卡泊芬凈、米卡芬凈）等。兩性霉素B 是一種多烯類廣譜抗真菌藥物，由于該藥在治療劑量下存在較嚴重的毒副作用，限制了其在臨床上的使用。同時隨著氟康唑等三唑類藥物的耐藥性日益嚴重，新型棘白菌素類抗真菌藥物的出現(xiàn)快速被臨床接受并成為一線抗真菌藥物。米卡芬凈是新一代棘白菌素類抗真菌藥物，能抑制易感真菌細胞壁的一種基本成分l，3-β-D 葡聚糖的合成，對念珠菌和曲霉菌具有廣譜抗菌活性[3]。本研究就米卡芬凈與氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈治療IFI 的臨床效果、安全性與經(jīng)濟性進行評估，以期為患者臨床用藥提供參考，促進醫(yī)療資源合理使用。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

通過計算機系統(tǒng)檢索以下各專業(yè)數(shù)據(jù)庫：PubMed、Medline、Embase、Cochrane library 和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，限定檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2018年8月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT），不限盲法、分配隱藏，患者不限年齡、性別，文獻發(fā)表語言限定為中文和英文。2）研究對象：確診或擬診IFI 患者，且未接受過其他全身抗真菌藥物治療。3）干預(yù)措施：試驗組采用米卡芬凈注射劑靜脈給藥，對照組選用常用抗真菌藥物，包括氟康唑、伏立康唑或卡泊芬凈注射劑靜脈給藥。4）結(jié)局指標(biāo)：①臨床有效率；②藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）米卡芬凈聯(lián)合其他藥物治療的臨床試驗研究。2）回顧性研究。3）文獻的試驗設(shè)計相對不嚴謹（例如療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本信息陳述不清或不全等）。4）未公開發(fā)表、僅有摘要的研究或會議論文以及重復(fù)發(fā)表文獻。

1.4 檢索策略

采用“主題詞”聯(lián)合“關(guān)鍵詞”檢索策略，中文文獻檢索詞包括“米卡芬凈”“真菌感染”“侵襲性真菌感染”；英文文獻檢索詞包括“micafungin”“Fungal Infection”“Invasive fungal infection”。同時對檢索得到的文獻進行參考文獻回溯性二次檢索。

1.5 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立按照納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進行篩選，通過閱讀文獻題目和摘要，排除明顯不符合納排標(biāo)準(zhǔn)文獻，對可能符合的文獻進行全文閱讀，由其共同決定是否將文獻納入，若有分歧需相互討論解決或由第三者判斷解決。采用預(yù)先設(shè)計的提取表格，分別提取相關(guān)文獻資料，包括文獻題目、發(fā)表年限和作者信息；研究對象的一般情況、各組患者的基線可比性和干預(yù)措施；療效指標(biāo)以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

RCT 偏倚風(fēng)險評估按照 Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.1 版質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行獨立評價[4]。Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的“風(fēng)險偏倚評估”工具包括7 個方面：1）是否采用隨機分配方法；2）分配方案是否隱藏；3）對研究對象及治療方案實施者是否采用盲法；4）對結(jié)果測量者是否采用盲法；5）結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；6）選擇性報告的研究結(jié)果；7）其他偏倚來源。按照上述7 項評判標(biāo)準(zhǔn)對文獻作出“低度偏倚”“高度偏倚”“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）3 種評價。

1.6 成本確認及成本-效果分析

藥物經(jīng)濟學(xué)成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本又包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本[5]。本研究假設(shè)病例的來源、基本情況和主要癥狀相近，臨床上檢查費、掛號費等一致，故本研究的成本只包括藥品成本。治療成本數(shù)據(jù)來源于藥品價格315 網(wǎng)站。將Meta 分析療效結(jié)果與治療成本相結(jié)合，進行藥物經(jīng)濟性評價。針對臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的試驗方案采用成本-效果分析方法，臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義的試驗方案采用最小成本分析方法[5]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3 軟件進行系統(tǒng)評價分析。二分類變量資料采用優(yōu)勢比（odds ratio,OR）表示，數(shù)值型變量資料采用加權(quán)均數(shù)差值（weighted mean difference,WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（standard difference,SMD）表示，并用95%置信區(qū)間（95%CI）表示相關(guān)效應(yīng)指標(biāo)。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，當(dāng)檢驗結(jié)果I2＜50%且P＞0.10 時，表示各項研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)檢驗結(jié)果I2≥50%且P≤0.10 時，表示各項研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需采用隨機效應(yīng)模型分析，并且根據(jù)可能的異質(zhì)性因素進行亞組分析。假設(shè)檢驗采用μ 檢驗，用Z和P表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義；區(qū)間估計和假設(shè)檢驗結(jié)果在Meta 分析森林圖中列出。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

按照上述檢索策略檢索各數(shù)據(jù)庫，初檢共獲得相關(guān)文獻106 篇。通過閱讀文題和摘要，排除非RCT、重復(fù)發(fā)表以及非臨床研究文獻，初篩獲得24 篇文獻。進一步閱讀全文復(fù)篩，最終得到符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的7 篇RCT 研究文獻（包括英文文獻6 篇，中文文獻1 篇）。相關(guān)檢索路徑及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻一般特征

納入研究的7 篇文獻[6-12]共包括2075 例患者，其中試驗組1161 例，對照組914 例。7 篇文獻中有3 項研究[6-8]為米卡芬凈與氟康唑比較，2 項研究[9-10]為米卡芬凈與伏立康唑比較，2 項研究[11-12]為米卡芬凈與卡泊芬凈比較。各研究的試驗組與對照組基線數(shù)據(jù)具有可比性。納入研究的基本信息見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)“Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊”提供的偏倚風(fēng)險評估方法，對納入的7 項RCT 研究進行評估。其中有3 項RCT 研究為充分隨機[9,11-12]，其余4 項研究的隨機方法描述不清楚[6-8,10]；5 項RCT 研究未提及分配方案隱藏[6-7,9-11]；在盲法上，有3 項RCT 研 究采用了雙盲[8,11,12]；所有RCT 研究均報告了失訪人數(shù)及失訪原因。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2、圖3。

圖1 文獻篩選流程

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[13]：痊愈：患者在治療觀察期臨床癥狀消失，微生物學(xué)檢查結(jié)果陰性，影像學(xué)結(jié)果正常；顯效：患者在治療觀察期侵襲性真菌感染臨床癥狀得到明顯改善，真菌微生物學(xué)檢查連續(xù)兩次測定均低于診斷界值；病情穩(wěn)定：患者在治療觀察期侵襲性真菌感染臨床癥狀無明顯改善，各種影像學(xué)或病原微生物檢查無明顯進展；無效：指患者的疾病進程出現(xiàn)惡化，并且病灶出現(xiàn)擴大或加重等?？傆行剩?）=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

在所納入的7 項RCT 研究中，研究終點均涉及臨床有效率，試驗組患者共計1161 例，對照組共計914 例。異質(zhì)性檢驗顯示（χ2=7.05，df=6，P=0.32，I2=15%），表明不同研究之間不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析。其中有3 項研究[6-8]以氟康唑作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率（83.28%）高于對照組（氟康唑組）的臨床有效率（77.03%），兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[OR=1.39，95%CI（1.04～1.85），Z=2.22，P=0.03]，提示米卡芬凈組的臨床有效率優(yōu)于氟康唑組。有2 項研究[9-10]以伏立康唑作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（伏立康唑組）比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.69，95%CI（0.34～1.41），Z=1.01，P=0.31]，提示米卡芬凈組的臨床有效率與伏立康唑組相似。有2 項研究[11-12]以卡泊芬凈作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（卡泊芬凈組）比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.98，95%CI（0.69～1.39），Z=0.13，P=0.89]，提示米卡芬凈組的臨床有效率與卡泊芬凈組相似。將上述研究結(jié)果合并后，試驗組與對照組組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[OR=1.15，95%CI（0.93～1.41），Z=1.26，P=0.21]。見圖4。

2.4.2 安全性 在所納入的研究中，有6 項RCT 研究[7-12]報告了米卡芬凈組與對照組有關(guān)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗顯示（χ2=2.85，df=5，P=0.72，I2= 0%），表明不同研究之間不存在異質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型分析。其中有2 項研究[7-8]以氟康唑作為對照藥，結(jié)果顯示米卡芬凈組與氟康唑組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，95%CI（0.67～1.33），Z=0.34，P=0.74]，提示米卡芬凈組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與氟康唑組相似。有2 項研究[9-10]以伏立康唑作為對照藥，結(jié)果顯示米卡芬凈組與伏立康唑組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，95%CI（0.39～2.25），Z=0.14，P=0.89]，提示米卡芬凈組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與伏立康唑組相似。有2 項研究[11-12]以卡泊芬凈作為對照藥，結(jié)果顯示米卡芬凈組與卡泊芬凈組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.20，95%CI（0.87～1.65），Z=1.12，P=0.26]，提示米卡芬凈組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率與卡泊芬凈組相似。將上述研究合并后，試驗組（米卡芬凈組）與對照組組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.06，95%CI（0.85～1.33），Z=0.53，P=0.59]。見圖5。

表1 納入文獻的基本特征和治療方法

圖2 文獻風(fēng)險偏倚百分圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入研究的7 項RCT 試驗的臨床有效率進行發(fā)表偏倚分析，以各研究的OR為橫坐標(biāo)，OR對數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE 為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，見圖6。結(jié)果顯示各點在圖中分布基本對稱，提示試驗組與對照組治療侵襲性真菌感染的臨床有效率結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.6 經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果

2.6.1 成本數(shù)據(jù) 藥物經(jīng)濟學(xué)評價可從不同利益集團角度出發(fā)。如患者、醫(yī)院、藥廠、保險機構(gòu)、社會等，評價者所站角度不同，成本和效果測量內(nèi)容不同[14]，本研究擬從支付者角度出發(fā)，評價米卡芬凈的藥物經(jīng)濟學(xué)效果。根據(jù)藥品成本＝藥品單價×藥品每日用藥劑量×治療療程，計算藥品成本。治療療程以本研究所納入的7 項RCT 試驗的治療療程（2～4 周）上限值28 d 為計量數(shù)據(jù)。見表2。

2.6.2 成本-效果分析 由Meta 分析結(jié)果可知，針對侵襲性真菌感染的治療，米卡芬凈的臨床有效率顯著優(yōu)于氟康唑，故選用成本-效果分析方法分析米卡芬凈與氟康唑的經(jīng)濟性。根據(jù)Meta 分析納入的3 篇文獻[6-8]，得到每篇文獻中試驗藥（米卡芬凈）與對照藥（氟康唑）治療侵襲性真菌感染的臨床有效率，然后根據(jù)Meta 分析結(jié)果提供的權(quán)重值，計算3項研究加權(quán)后的臨床有效率，并以此作為效果指標(biāo)。加權(quán)后試驗組（米卡芬凈）的臨床有效率為81.70%，對照組的臨床有效率為76.31%，見表3。

基于上述效果數(shù)據(jù)及藥品成本進行藥物經(jīng)濟學(xué)評價，結(jié)果顯示，米卡芬凈比較氟康唑治療侵襲性真菌感染的臨床療效每增加1 個單位，成本增加2811.64元。見表4。目前，全球僅部分國家（地區(qū)）確定了成本-效果閾值，包括中國在內(nèi)的大多數(shù)國家（地區(qū)）尚未確定本國（地區(qū)）的閾值[15]。在絕大多數(shù)情況下，成本-效果閾值的缺失經(jīng)常會導(dǎo)致成本-效果分析無法實現(xiàn)對方案經(jīng)濟性的判定和方案的選擇。因為最佳的成本-效果方案并不單純是指成本-效果比值最低的方案，而應(yīng)該是指治療成本合理、臨床療效最好同時藥物安全性最好的治療方案。米卡芬凈相較于氟康唑在治療侵襲性真菌感染的過程中，增量成本-效果比值（ICER）的經(jīng)濟性需要取決于社會和患者個人對健康收益的意愿支付。在意愿支付范圍內(nèi)，米卡芬凈相對于氟康唑具有較好的成本-效果比。

圖3 文獻風(fēng)險偏倚總結(jié)圖

圖4 試驗組與對照組臨床有效率的Meta 分析森林圖

圖5 試驗組與對照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖6 試驗組與對照組臨床有效率的Meta 分析漏斗圖

表2 主要抗真菌藥品價格及用法用量統(tǒng)計

表3 米卡芬凈與氟康唑臨床有效率效果數(shù)據(jù)

表4 米卡芬凈組與氟康唑組成本-效果分析結(jié)果

2.6.3 最小成本分析 最小成本分析是指在結(jié)局指標(biāo)等效時，比較兩個或多個方案在成本上的差異，從 而選出成本最小的方案[16]。由Meta 分析結(jié)果可知，有2 項研究[9-10]以伏立康唑作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（伏立康唑組）比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.69，95%CI（0.34～1.41]，Z=1.01，P=0.31），提示米卡芬凈組的臨床有效率與伏立康唑組相似，故進行最小成本分析。結(jié)果顯示，米卡芬凈組的成本26 792.64 元，低于伏立康唑組的成本58 724.42 元，故米卡芬凈組的治療方案與伏立康唑比較更為經(jīng)濟。另有2 項研究[11-12]以卡泊芬凈作為對照藥，試驗組（米卡芬凈組）的臨床有效率與對照組（卡泊芬凈組）比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.98，95%CI（0.69～1.39），Z=0.13，P=0.89]，提示米卡芬凈組的臨床有效率與卡泊芬凈組相似，故進行最小成本分析。結(jié)果顯示，米卡芬凈組的成本26 792.64 元，低于卡泊芬凈組的成本42 781.82 元，故米卡芬凈組的治療方案與卡泊芬凈比較更為經(jīng)濟。

2.6.4 單因素敏感性分析 敏感性分析是為了驗證不同假設(shè)對分析結(jié)果的影響程度，是數(shù)據(jù)穩(wěn)定可靠的評價指標(biāo)。針對成本-效果分析，藥品價格和藥品療效是不確定性較大的兩個因素，同時也是直接影響ICER 的主要因素，因此保持其他指標(biāo)不變，分別對藥品價格和藥品療效進行敏感性分析。藥品療效的變化范圍為 Meta 分析得到的效果數(shù)據(jù)95%CI，藥品價格的變化范圍為原始數(shù)據(jù)上下波動10%。敏感性分析結(jié)果顯示，研究結(jié)果總體穩(wěn)定。針對最小成本分析，隨著醫(yī)療體制的改革深化，藥品價格必然呈下調(diào)趨勢，故本研究假設(shè)兩種藥品價格均下降25%，由此進行敏感性分析。敏感性分析結(jié)果顯示，藥價下調(diào)并不影響最小成本分析結(jié)果，驗證了上述結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，即米卡芬凈組的治療方案更為經(jīng)濟。見表5。

表5 敏感性分析結(jié)果

3 討論

目前臨床使用的米卡芬凈是1989年日本科學(xué)家對從6000 個微生物發(fā)酵液樣本中篩選出的FR901379的?；鶄?cè)鏈進行進一步改良得到的FK463，它在保留FR901379 水溶性的基礎(chǔ)上，能夠獲得抗菌活性的提高、抗菌譜的擴展以及不良反應(yīng)的降低[17]。米卡芬凈臨床上被用于治療對其他抗真菌藥不能耐受或已產(chǎn)生耐藥菌的真菌感染患者、消化道念珠菌病以及預(yù)防造血干細胞移植患者的真菌感染。米卡芬凈在侵襲性真菌病的預(yù)防和治療方面效果顯著。

本研究通過Meta 分析結(jié)果顯示：米卡芬凈用于治療侵襲性真菌感染的臨床有效率優(yōu)于氟康唑，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；且兩者的藥物不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。米卡芬凈分別與伏立康唑和卡泊芬凈比較，臨床有效率均沒有統(tǒng)計學(xué)差異，并且米卡芬凈與伏立康唑和卡泊芬凈之間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異亦沒有統(tǒng)計學(xué)意義。提示米卡芬凈是氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈的良好替代用藥，可用于其他藥物耐藥時的替代治療。

在藥物治療方案的選擇上，除關(guān)注“有效性”與“安全性”外，經(jīng)濟性也是臨床治療決策和合理用藥需要重點關(guān)注的一個方面。本研究從循證藥物經(jīng)濟學(xué)角度，采用Meta 分析分別評估米卡芬凈與氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈的臨床效果；同時從經(jīng)濟學(xué)角度，對各方案的成本效果進行分析，可以得出以下結(jié)論，對于侵襲性真菌感染的治療，米卡芬凈的臨床有效率優(yōu)于氟康唑，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，增量成本-效果分析結(jié)果顯示，在意愿支付范圍內(nèi)，米卡芬凈相對于氟康唑具有較好的成本-效果比。對于米卡芬凈與伏立康唑和卡泊芬凈的比較，雖然米卡芬凈的臨床有效率與伏立康唑和卡泊芬凈相當(dāng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但最小成本分析結(jié)果顯示，米卡芬凈的治療成本顯著低于伏立康唑和卡泊芬凈，米卡芬凈與伏立康唑和卡泊芬凈對照比較更為經(jīng)濟。

本研究尚存在一定的局限性：1）從試驗設(shè)計來看，納入研究的7 項RCT 研究整體質(zhì)量并不理想，在隨機、雙盲、分配隱藏等方面都存在一定缺陷，納入研究的患者例數(shù)亦較為有限，期待能夠開展更多高質(zhì)量、大樣本的隨機對照臨床試驗，進一步驗證米卡芬凈與其他抗真菌藥物的療效和經(jīng)濟性。2）本研究沒有包括由于米卡芬凈或者其他抗真菌藥物導(dǎo)致的不良事件而產(chǎn)生的相關(guān)費用。不過，排除不良事件產(chǎn)生的相關(guān)費用對本研究結(jié)果并未產(chǎn)生顯著影響，因為米卡芬凈與其他抗真菌藥物在研究中觀察到的不良事件發(fā)生率也是相近的。

綜上所述，米卡芬凈從臨床療效和藥物經(jīng)濟學(xué)兩個角度綜合分析，均優(yōu)于氟康唑、伏立康唑和卡泊芬凈，證明米卡芬凈是治療侵襲性真菌感染的較優(yōu)方案。目前臨床上用于治療侵襲性真菌病的抗真菌藥物大多價格昂貴，無論對社會還是個人都是沉重的經(jīng)濟負擔(dān)，依據(jù)藥物經(jīng)濟學(xué)效用最大化理論與成本最小化理論，應(yīng)用成本-效果分析法從長遠的角度綜合考慮治療、用藥以及所致不良反應(yīng)等所產(chǎn)生的費用，較為全面客觀地評價抗真菌治療及藥物的成本與效果，對臨床侵襲性真菌病治療方案的選擇起著重要指導(dǎo)作用。