潘曉帆，秦琳，周其達(dá)，郭強(qiáng)，董萬(wàn)利

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院無(wú)錫分院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214105；3.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215006）

卒中是一種急性腦血管疾病，其特點(diǎn)為致殘率、病死率及復(fù)發(fā)率均高[1]。以急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）為代表的缺血性腦卒中發(fā)病率逐年升高[2]。隨著生活習(xí)慣的改變及生活水平的提高，ACI 的發(fā)病率逐年升高[3]。其發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)為腦血管的急性阻斷造成下游腦組織發(fā)生缺血、缺氧，進(jìn)一步軟化甚至壞死[4]。而動(dòng)脈粥樣硬化的形成導(dǎo)致管腔狹窄及栓子脫落造成梗死，更是首要因素[5]。由ACI 導(dǎo)致的猝死、致殘率始終居高不下，但迄今沒(méi)有一個(gè)準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)指標(biāo)[6-7]。

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width,RDW）與一些炎癥因子的表達(dá)存在一定的相關(guān)性[8]，如紅細(xì)胞沉降率、高敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitive C reactive protein,hs-CRP）及白細(xì)胞介素-10 等炎癥因子，被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)[9]。RDW 反映了紅細(xì)胞的變異性，以往觀點(diǎn)認(rèn)為，RDW的增高表現(xiàn)為機(jī)體炎癥水平的升高、氧化應(yīng)激增強(qiáng)。炎癥因子的過(guò)表達(dá)以及氧化水平的升高使得在鐵蛋白形成過(guò)程中受到干預(yù)，從而干預(yù)紅細(xì)胞生成，使得大量未成熟紅細(xì)胞被釋放[10]。

血流的再通恢復(fù)缺血部位的血液、氧供應(yīng)，從而終止局部腦細(xì)胞的死亡以及組織的損傷。但即使血流恢復(fù)，仍有很大可能造成患者的神經(jīng)功能缺失，甚至生活不能完全自理。與此同時(shí)出現(xiàn)的并發(fā)癥，如出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation,HT）及多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndr,MODS），嚴(yán)重威脅人類的生命健康。如何精準(zhǔn)治療，對(duì)不同患者實(shí)施更有效的治療方案，從而提高患者預(yù)后水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生正是目前研究的難題。現(xiàn)急需一種評(píng)價(jià)機(jī)制，用來(lái)評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2015年2月—2018年3月初次就診于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院無(wú)錫分院神經(jīng)內(nèi)科患者共267 例。所有患者根據(jù)急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)確診，經(jīng)由CT 或MRI 證實(shí)，所有患者未合并其他嚴(yán)重疾病，發(fā)病前8 周內(nèi)均無(wú)外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷史，期間未服用華法林或低分子肝素等抗凝藥物，未服用抗氧化劑、抗生素藥物、免疫抑制劑等。所用患者入院后常規(guī)給予吸氧、擴(kuò)容、降顱壓、改善腦部循環(huán)等支持治療。根據(jù)患者血清中RDW 的水平分為較高組78 例（RDW＞15%），較低組189 例（RDW ≤15%），合稱為觀察組（267 例）。同時(shí)設(shè)立對(duì)照組，即健康人群30 例。

1.2 一般資料

根據(jù)患者入院記錄收集一般信息，如年齡、性別、身高、體重指（BMI）數(shù)、血壓水平等。BMI=體重（kg）/身高2（m2）（正常值18.5～24.99）；測(cè)量靜息血壓水平，取右側(cè)上肢血壓，于早起后安靜狀態(tài)下用水銀血壓計(jì)測(cè)量，取3 次測(cè)量的平均數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)（正常收縮壓＞90～＜140 mmHg，正常舒張壓＞60～＜90 mmHg）。

1.3 血生化指標(biāo)及預(yù)后評(píng)估

患者入院后，于第2 天清晨空腹采取靜脈血，檢測(cè)患者同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）、基質(zhì)金屬蛋 白 酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）、hs-CRP、RDW 等指標(biāo)。所有標(biāo)本采用羅氏Cobas 8000c701 全自動(dòng)生化分析儀（瑞士羅氏診斷公司）。患者入院及出院時(shí)均進(jìn)行神經(jīng)功能缺損量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）評(píng)分和日常生 活 活動(dòng)（activities of daily living,ADL）評(píng)分，≤20 分為完全殘疾，21～40 分為需要很大幫助，41～60 分為需要少量幫助，＞60 分為基本自理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

兩組患者基本資料的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組RDW 水平較對(duì)照組高，同時(shí)Hcy、MMP-9 及hs-CRP 水平亦較對(duì)照組也升高，見(jiàn)表1。

2.2 RDW 不同水平組并發(fā)癥發(fā)生率的比較

通過(guò)CT 或者M(jìn)RI 對(duì)患者進(jìn)行檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，267 例ACI 患者中，發(fā)生HT36 例（13.5%），而發(fā)生MODS 11 例（4.12%）。不同RDW 水平組比較發(fā)現(xiàn)，RDW較高組HT的發(fā)生率（20.5%）與RDW 較低組（10.6%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.291，P=0.001），RDW 較高組高于RDW 較低組；但RDW 較高組發(fā)生MODS的發(fā)生率（3.85%）與RDW 較低組（4.23%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.355，P=0.537）。

2.3 RDW 不同水平組治療前后NIHSS、ADL、MMP-9、Hcy 及hs-CRP 水平的比較

利用NIHSS 及ADL 對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)估。同時(shí)檢測(cè)MMP-9、Hcy 及hs-CRP 的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前的RDW 較高組MMP-9、Hcy 及hs-CRP 指標(biāo)與RDW 較低組比較，RDW 較高組更高（t=6.558、5.922和12.766，均P=0.000），而NIHSS 與ADL 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.445 和-0.394，P=0.657 和0.694）；相比治療前，治療后無(wú)論RDW 較高組還是較低組，患 者M(jìn)MP-9、Hcy 及hs-CRP水平均降低，NIHSS評(píng)分降低，ADL 評(píng)分增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后RDW 較低組MMP-9、Hcy 及hs-CRP水平較RDW 較高組更低，RDW 較低組患者預(yù)后更好（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組一般資料的比較 （±s）

表1 兩組一般資料的比較 （±s）

組別 nHcy/（μmol/L） BMI/（kg/m2） MMP-9/（μg/L） TG/（mmol/L） hs-CRP/（mg/L） RDW/% LDL-C/（mmol/L）觀察組 267 22.71±5.62 26.12±7.14 251.72±51.23 1.77±0.92 14.01±3.21 19.57±4.19 3.43±1.91對(duì)照組 30 8.77±2.93 23.01±4.12 65.33±17.16 1.11±0.56 0.57±0.13 13.14±1.72 1.27±1.27 t 值 9.124 11.819 12.186 0.445 1.374 2.722 0.675 P 值 0.001 0.012 0.001 0.017 0.001 0.001 0.001

表2 預(yù)后評(píng)分及危險(xiǎn)因素水平與RDW 水平之間的關(guān)系 （±s）

表2 預(yù)后評(píng)分及危險(xiǎn)因素水平與RDW 水平之間的關(guān)系 （±s）

注：1）與RDW 較低組治療后比較，P＜0.05；2）與RDW 較高組治療前比較，P＜0.05

組別 nNIHSS ADL MMP-9/（μg/L） Hcy/（μmol/L） hs-CRP/（mg/L）RDW 較低組 189 治療前 23.17±6.12 26.21±5.17 231.19±44.21 20.15±4.61 12.51±2.28 治療后 9.27±2.16 57.51±9.97 114.72±41.73 9.31±2.64 4.33±1.24 t 值 8.205 6.214 16.309 8.786 4.362 P 值 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 RDW 較高組 78 治療前 22.81±5.76 25.92±6.12 268.89±54.13 24.41±5.32 16.77±2.91 治療后 14.62±3.121）2） 41.76±12.121）2） 149.43±50.631）2） 14.39±3.611）2） 7.11±1.911）2） t 值 5.227 4.204 14.089 6.623 7.208 P 值 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

3 討論

腦卒中是一種急性腦血管病，以高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率為人們熟知。近些年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，以及生活習(xí)慣的改變，腦卒中的發(fā)病率逐年上升，已超過(guò)腫瘤以及心血管疾病[11]。尤其隨著老齡化的逐步進(jìn)展，腦卒中對(duì)人們的健康、生活質(zhì)量以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)又是一大挑戰(zhàn)。腦卒中患者中，據(jù)調(diào)查有接近70%的患者出現(xiàn)不同程度的生活能力缺陷，導(dǎo)致生活無(wú)法完全自理。而ACI 作為腦卒中發(fā)病最高的分支，更是給患者及家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為我國(guó)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。如何早識(shí)別、早預(yù)防、早評(píng)估，是所有研究者的核心問(wèn)題。

ACI 最主要的病理特征為血管阻塞導(dǎo)致所支配區(qū)域出現(xiàn)缺血、缺氧，而造成腦組織的軟化以及損害。動(dòng)脈粥樣硬化的形成更是ACI 最基礎(chǔ)的致病原因之一[12]。動(dòng)脈粥樣硬化的形成，往往容易使得血管堵塞，血流量減少，造成腦組織的慢性缺血。而血栓的不穩(wěn)定甚至脫落更為患者帶來(lái)致命的威脅。目前針對(duì)ACI患者急性期，仍以溶栓治療為首選方案，抗凝以及溶栓藥物使得腦血管中脫落及栓塞的栓子溶解，從而達(dá)到血管再通。血管再通得越早，那么腦組織的損傷越能得到更早的挽救，也能恢復(fù)更多的神經(jīng)功能[13]。目前主要采用的溶栓藥物，經(jīng)過(guò)數(shù)10年的發(fā)展，第1 代以鏈霉素（Streptokinase,SK）和尿激酶（Urokinase,UK）為代表，第2 代則為重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）。它們優(yōu)勢(shì)各異，均使用于搶救ACI 患者的第一線[13-14]。但即使搶救得再及時(shí)，患者由于梗死面積不同、位置不同往往預(yù)后不良。所以，預(yù)防疾病發(fā)生以及提高患者預(yù)后成為研究之重。

血壓管理以及血脂的調(diào)控往往被認(rèn)定是預(yù)防疾病發(fā)作以及復(fù)發(fā)的重要手段。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平的調(diào)控往往能夠穩(wěn)定粥樣斑塊的進(jìn)展，并且避免栓子的脫落[15]。血壓的穩(wěn)定管理更是能夠有效降低疾病的發(fā)生率，但本研究仍缺乏一種能夠評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)。ACI 發(fā)作時(shí)，CT 與MRI 的表現(xiàn)均有一定程度的局限性，需要長(zhǎng)時(shí)間才得以反應(yīng)出來(lái)，往往拖延診治的實(shí)施，與此同時(shí)，也無(wú)法做到精準(zhǔn)評(píng)估以及個(gè)體化治療。hs-CRP 作為一種非特異性的炎性指標(biāo)，作為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，其持續(xù)性增高往往意味動(dòng)脈粥樣硬化在發(fā)展，并且也預(yù)示著與ACI 的發(fā)生、發(fā)展有促進(jìn)作用[16]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，MODS 的發(fā)生、發(fā)展也與hs-CRP 的持續(xù)升高也有密切的關(guān)系，MODS往往發(fā)生在急性疾病中，意味著同時(shí)或者相繼并發(fā)多個(gè)器官或系統(tǒng)的功能障礙，MODS 作為危重患者的重要死因，已引起臨床的高度重視[17]。因此，有效防治MODS 正是ACI 患者早期救治的重要環(huán)節(jié)，可惜迄今尚未找到能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其發(fā)生率以及危險(xiǎn)因素的評(píng)價(jià)指標(biāo)。HT 作為腦梗死患者急性期最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，大多數(shù)為繼發(fā)性出血，但倘若出現(xiàn)大面積的梗死以及多灶性的出血，即可威脅到患者的生命安全。大面積的腦梗死正是導(dǎo)致HT 發(fā)生最危險(xiǎn)的因素之一，迄今也沒(méi)有一種客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)，可以列為HT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。

RDW 作為外周紅細(xì)胞體積異質(zhì)性反應(yīng)的重要參數(shù)，往往代表紅細(xì)胞因不同原因誘導(dǎo)而成的變異程度?，F(xiàn)在越來(lái)越多的研究證實(shí)，RDW 與某些疾病息息相關(guān)，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征、腦卒中、血栓形成等，但是詳細(xì)機(jī)制尚未明確[19-20]。血常規(guī)作為醫(yī)學(xué)檢查中最起初的一項(xiàng)，大多數(shù)反映紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板數(shù)量變化以及形態(tài)功能的改變，其中也包含RDW 的水平。有研究證實(shí)，紅細(xì)胞的細(xì)胞膜上的膽固醇酯，是AS 發(fā)生、發(fā)展的重要參與者，紅細(xì)胞的浸潤(rùn)以及滲透，使得炎癥反應(yīng)加重以及氧化應(yīng)激水平升高，從而促使粥樣斑塊穩(wěn)定性遭到破壞，可以誘使斑塊破裂，引發(fā)事件的發(fā)生[19]。本研究嘗試將RDW 的不同水平與ACI 發(fā)生后的預(yù)后水平以及并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比正常人群，ACI 患者的血清RDW 水平與其余相關(guān)危險(xiǎn)因素，如Hcy、MMP-9及hs-CRP 均更高；與此同時(shí)，以HT 為代表的并發(fā)癥，RDW 水平較高組相比較低組發(fā)生率更高；再將NIHSS 及ADL 與RDW 進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)隨著RDW 水平的增高，預(yù)后更差。

綜上所述，通過(guò)RDW 水平與ACI 患者并發(fā)癥發(fā)生率以及預(yù)后水平關(guān)系的研究，為臨床評(píng)價(jià)ACI 作為評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)以及防止并發(fā)癥發(fā)生提供了新的思路。發(fā)現(xiàn)RDW 的水平升高，能夠提高ACI 患者并發(fā)癥HT 的發(fā)生率，與此同時(shí)，影響患者的預(yù)后水平。但本研究仍存在許多不足之處，譬如對(duì)患者隨訪不夠，可以將患者再入院以及病死率作為重要評(píng)價(jià)，同時(shí)擴(kuò)大樣本量，采用多中心研究，在分組時(shí)利用雙盲，避免選擇性偏倚。與此同時(shí)應(yīng)該設(shè)立基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，用以探索詳細(xì)機(jī)制。