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        2型糖尿病患者血清ChREBP水平與糖尿病腎病的相關(guān)性*

        2019-07-06 06:13:02陳琰白倩蔡妍趙淑杰
        關(guān)鍵詞:高糖腎病炎癥

        陳琰,白倩,蔡妍,趙淑杰

        (吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科,吉 林 長春 130041)

        糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy,DN)是糖尿病的微血管并發(fā)癥,是增加糖尿病患者疾病負(fù)擔(dān)的主要原因?;颊咭坏┻M(jìn)入臨床腎病期,腎臟損傷難以逆轉(zhuǎn)。因此,臨床需要新的治療策略來控制其進(jìn)展。ChREBP是響應(yīng)葡萄糖的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,有研究顯示高糖處理過的腎系膜細(xì)胞,ChREBP及其下游基因表達(dá)均顯著增加[1]。本研究旨在通過檢測2型糖尿病患者血清ChREBP及相關(guān)炎癥指標(biāo)水平,探討ChREBP與DN的相關(guān)性及其可能致病機(jī)制。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2017年1月—2018年1月于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科確診為2型糖尿病的患者80例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~65歲;②符合1999年世界衛(wèi)生組織頒布的2型糖尿病診斷分型標(biāo)準(zhǔn)[2]。③同意參與本研究,并且資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病及特殊類型糖尿病;②妊娠、哺乳期女性;③其他類型慢性腎臟病、泌尿系感染等;④心力衰竭、高血壓;⑤糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高血糖高滲性綜合征及乳酸酸中毒等;⑥其他自身免疫性疾病和可能影響泌尿系統(tǒng)的疾??;⑦應(yīng)用降低尿蛋白藥物的患者?;颊甙肽陜?nèi)檢測3次24 h尿白蛋白排泄率(24 h urinary alumin excretion rata,24 h UAER),≥2次24 h UAER≥30 mg/24 h患者作為糖尿病腎病組(DN組),24 h UAER<30 mg/24 h患者作為2型糖尿病組(T2DM組),每組40例。其中T2DM組患者男性20例,女性20例;平均年齡(47.45±14.78)歲。DN組患者男性16例,女性24例;平均年齡(51.85±7.69)歲。同時(shí)選取本院健康體檢中心同期體檢的健康群眾40例作為對(duì)照組(NC組)。其中,男性21例,女性19例;平均年齡(49.23±5.10)歲。本研究通過院倫理委員會(huì)審批,受試者簽署知情同意書。

        1.2 方法

        1.2.1 臨床資料收集收集研究對(duì)象的性別、年齡、病程、身高及體重等資料,并計(jì)算BMI。檢測患者空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemogloin,HAb1c)、甘油三酯(Triglycerides,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋 白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)INS)及24 h UAER,計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR)=186×Scr-1.154×年齡-0.203×(0.742,如果是女性),計(jì)算穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(homeostasis modeall assessment of insulin resistance,HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

        1.2.2 血清ChREBP及其他炎癥指標(biāo)檢測受試者禁食8~10 h,采集肘靜脈血,室溫靜置2 h后3 500 r/min離心10 min,分離上層血清,置于-80℃冰箱中備用。采用長沙達(dá)爾鋒生物科技有限公司bioRike酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)試劑盒檢測血清指標(biāo),ChREBP檢測范圍2.5~200.0 ng/ml,檢測敏感性≤1.25 ng/ml;HMG-1檢測范圍250~20 000 pg/ml;檢測敏感性≤125 pg/ml;白細(xì)胞介素-1β(Interleukin 1β,IL-1β)檢測范圍1~80 pg/ml,檢測敏感性≤0.5 pg/ml;白細(xì)胞介素-6(Interleukin 6,IL-6)檢測范圍0.6~48.0 pg/ml,檢測敏感性≤0.3 pg/ml;腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)檢測范圍1~80 pg/ml,檢測敏感性≤0.5 pg/ml。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)或中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示,比較用t檢驗(yàn)、方差分析或H檢驗(yàn);相關(guān)分析用Spearman法;影響因素的分析用多因素Logistic回歸模型,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 各組一般資料和生化指標(biāo)比較

        各組患者的年齡比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組病程、BMI、FPG、HAb1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、24 h UAER、IL-1β、IL-6、TNF-α、ChREBP、HMG-1、eGFR及HDL-C比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),病程、BMI、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、24hUAER、IL-1β、IL-6、TNF-α、ChREBP、HMGB-1的水平在DN組最高,NC組最低;eGFR、HLD-C水平在NC組最高。見表1。

        表1 各組一般資料和生化指標(biāo)比較 (n =40)

        2.2 血清ChREBP水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性

        ChREBP與eGFR呈負(fù)相關(guān)(rs=-0.694,P=0.363),與24 h UAER、IL-1β、IL-6、TNF-α及HMG-1呈正相關(guān)(rs=0.596、0.711、0.650、0.684和0.515,均P=0.000)。

        2.3 2型糖尿病患者DN發(fā)病的Logistic回歸分析

        單因素Logistic回歸分析顯示,年齡、病程、HOMA-IR、24 h UAER及ChREBP均與糖尿病腎病發(fā)病存在關(guān)聯(lián)(P<0.05)。將以上因素作為自變量納入多因素Logistic回歸,結(jié)果顯示:病程、HOMAIR、24 h UAER及ChREBP是糖尿病患者腎臟病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。病程越長,HOMA-IR、24 h UAER及ChREBP水平越高,患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)越大。見表2、3。

        表2 糖尿病患者DN發(fā)病單因素Logistic回歸分析參數(shù)

        表3 糖尿病患者DN發(fā)病多因素Logistic回歸分析參數(shù)

        3 討論

        隨著糖尿病發(fā)病率的迅猛增長,DN的發(fā)病率亦呈快速上升趨勢,據(jù)統(tǒng)計(jì)40%糖尿病患者合并糖尿病腎臟疾病,在世界范圍內(nèi)已成為終末期腎臟病的首要原因[3-7]。ChREBP是響應(yīng)葡萄糖的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,在高糖條件下,ChREBP蛋白的表達(dá)上調(diào),其自身的去磷酸化程度、糖基化程度增加,并轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核,促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄[8-9]。有研究發(fā)現(xiàn),高糖激活ChREBP途徑,誘導(dǎo)低氧因子HIF1、脂質(zhì)合成基因及纖維化相關(guān)基因的表達(dá)可能參與DN的發(fā)生[10-11]。本研究檢測健康群眾、糖尿病和DN患者血清ChREBP的濃度,結(jié)果顯示DN組患者血清ChREP水平較NC組和T2DM組升高,ChREBP與eGFR呈負(fù)相關(guān),與24 h UAER呈正相關(guān)。Logistic回歸分析顯示,病程、HOMA-IR、24 h UAER及ChREBP是糖尿病患者腎臟病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,ChREBP水平越高,患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)越大,與上述研究結(jié)果大致相符。

        炎癥反應(yīng)在高糖環(huán)境下可加重胰島素抵抗,并可促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[12]。有研究證實(shí),炎癥反應(yīng)在DN的發(fā)展過程中起核心作用[13]。在DN發(fā)病早期,巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞即在腎小球和腎間質(zhì)中積聚,同時(shí)激活的巨噬細(xì)胞和腎臟內(nèi)主要的炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量的促炎、促纖維化和抗血管生成因子等,包括TNF-α、IL-1、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子-β、血小板衍生生長因子及血管緊張素Ⅱ等[14-17]。HMG-1是一種核內(nèi)非組蛋白,其可在免疫激活和細(xì)胞死亡等過程中發(fā)生轉(zhuǎn)錄后修飾并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外參與炎癥反應(yīng)。有研究表明,HMG-1激活MAPK、NF-κb及PKC等信號(hào)通路,促進(jìn)炎癥因子TNF-α、IL-6及IL-1β的表達(dá),導(dǎo)致腎臟損傷[18-20]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn),2型糖 尿病患者血清HMG-1水平與IL-6、TNF等炎癥因子的水平呈正相關(guān);高糖可以顯著誘導(dǎo)SV40-MES-13細(xì)胞中HMG-1表達(dá);干擾HMG-1可顯著改善高糖引發(fā)的炎癥因子表達(dá)[21]。亦有研究驗(yàn)證阻斷HMG1與其受體之間相互作用,能夠延緩STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠發(fā)展為糖尿病腎病的進(jìn)程[22]。因此本研究還檢測了HMG-1、IL-1β、IL-6及TNF-α的濃度,結(jié)果顯示DN組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α及HMG-1濃度較NC組和T2DM組升高,與上述研究結(jié)果一致。相關(guān)性分析提示ChREBP濃度與IL-1β、IL-6、TNF-α及HMG-1水平呈正相關(guān)。因此,筆者認(rèn)為ChREBP可能通過誘導(dǎo)HMG1及促進(jìn)炎癥因子、促纖維因子的表達(dá)和釋放,從而導(dǎo)致DN的發(fā)生。

        綜上所述,2型糖尿病患者血清ChREBP水平升高,DN患者更高。因此,血清ChREBP水平升高可能與DN發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

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