陳柳含，李先安，吳宏偉，張洋洋，卜潔

0 引言

惡性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）來源于神經(jīng)嵴黑色素細胞，常見于皮膚、消化道、眼睛、生殖器和鼻腔，是常見的皮膚和黏膜腫瘤，其誘因可能與紫外線照射、種族遺傳、結(jié)構(gòu)不良痣惡變、外傷、內(nèi)分泌失調(diào)及免疫缺陷等有關。MM惡性程度高，早期可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預后不良。不同種族之間惡性黑色素瘤的發(fā)病率、病因和臨床特征等方面差異有統(tǒng)計學意義[1]。MM是白種人常見的惡性腫瘤，在我國發(fā)病率相對較低，但近年來呈現(xiàn)快速增長的趨勢，每年新發(fā)病例約2萬，年增長率為3%～5%。在亞洲人和有色人種中，原發(fā)于皮膚的MM占50%～70%，最常見的原發(fā)部位為肢端，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位。足部軟組織覆蓋相對較少，但足部的功能對人體非常重要，擴大切除術(shù)后的軟組織缺損對足底MM的外科治療帶來挑戰(zhàn)。隨著皮瓣外科的逐步發(fā)展，保肢手術(shù)的指征也逐漸擴大，越來越多的患者爭取到了手術(shù)切除的機會，通過最優(yōu)的重建方式，在控制局部復發(fā)的同時最大程度恢復足部外形和功能。

我們通過對相關病例的臨床特征、手術(shù)方式、術(shù)后恢復情況、隨訪資料進行總結(jié)，分析各類皮瓣的優(yōu)缺點及遠期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集湖南省腫瘤醫(yī)院骨軟組織科2011年3月—2017年12月收治的91例經(jīng)非截肢手術(shù)治療的足底MM（均由我院病理科確診）患者的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤局部情況、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移、住院時間、手術(shù)方式及術(shù)后并發(fā)癥、輔助治療及常見不良反應、隨訪時間、生存狀態(tài)。并對臨床資料進行歸納總結(jié)、統(tǒng)計分析。91例患者均于手術(shù)前及輔助治療前簽署相關知情同意及風險告知書。

1.2 原發(fā)病灶擴大切除

91例患者均在手術(shù)前通過局部切除或部分組織活檢病理確診為MM，術(shù)后病理結(jié)果均和術(shù)前病理結(jié)果一致。手術(shù)切緣均≥2 cm，病灶內(nèi)切緣、外切緣、上切緣、下切緣、基底部切緣均由病理證實無腫瘤殘存。

1.3 術(shù)后缺損修復原則

（1）非負重區(qū)域、缺損面積相對較?。ㄍǔ！? cm）、創(chuàng)面無明顯肌腱骨質(zhì)外露時選擇植皮；（2）足底負重區(qū)域術(shù)后缺損修復遵循就近原則選擇足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣或腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣修復。隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣及足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣通常修復≤6 cm的缺損；（3）負重區(qū)域、非負重區(qū)域缺損面積相對較大；既往已行帶蒂皮瓣修復；局部復發(fā)需二次手術(shù)；不宜植皮、不宜做帶蒂皮瓣修復時均可選擇股前外側(cè)游離皮瓣。

1.4 區(qū)域淋巴結(jié)活檢及淋巴結(jié)清掃

對于臨床可疑淋巴結(jié)，術(shù)前行細胞學活檢或超聲定位下穿刺活檢，病理證實為轉(zhuǎn)移者，直接行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；對于臨床或影像學發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)，術(shù)前無法證實為轉(zhuǎn)移癌的患者于術(shù)中行淋巴結(jié)活檢，陽性則行淋巴結(jié)清掃。

1.5 輔助治療

Ⅰ期患者術(shù)后隨診觀察，無需行特殊輔助治療，Ⅱ～Ⅲ期患者行以大劑量干擾素為主的綜合治療，Ⅳ期患者行以達卡巴嗪（dacarbazine,DTIC）為主的方案化療。術(shù)前局部病灶較大，考慮難以局部切除的患者術(shù)前先行上述方案化療，再行手術(shù)擴大切除，術(shù)后聯(lián)合大劑量干擾素治療。

1.6 統(tǒng)計學方法

用統(tǒng)計學軟件SPSS22.0、GraphPad Prism 7進行統(tǒng)計學處理及圖形繪制，F(xiàn)檢驗分析不同患者臨床特征的差異，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析用Log rank檢驗，Cox回歸模型對生存情況進行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析結(jié)果

共收集91例接受非截肢手術(shù)治療的足底MM患者的臨床資料。按AJCC第8版皮膚黑色素瘤分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期57例、Ⅲ期26例、Ⅳ期1例、分期不明5例。男55例、女36例，男女比例1.53:1；年齡22～84歲，中位年齡55歲；病變位于足底負重區(qū)域69例（76%）、非負重區(qū)域22例（24%）；病變均表現(xiàn)為逐漸增大的不規(guī)則黑斑、黑痣或深色腫塊；67例（74%）患者就診時明確有皮膚表面局部的破潰滲液、瘙癢及疼痛；23例（25%）患者先有黑痣、腫塊等病變，因自行挑破病灶，自行用藥等不規(guī)范處理使原發(fā)病變突然增大或出現(xiàn)破潰并長期不愈；15例（16%）患者有局部的外傷史（釘子或竹刺扎傷、非清潔重物砸傷及非清潔異物割傷、燙傷等）或皮膚病史，病變長期不愈，并逐漸出現(xiàn)腫塊或局部皮膚顏色改變；69例明確記錄腫瘤直徑大小的患者中，35例（51%）患者腫瘤最大徑≥3 cm。

2.2 治療方式及療效分析

2.2.1 手術(shù)方式選擇及術(shù)后情況分析 植皮患者22例，其中19例（86%）植皮Ⅰ期存活，術(shù)后恢復滿意。腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣修復25例、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣修復7例、足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣修復26例、股前外側(cè)游離皮瓣（均修復足底負重區(qū)域）修復11例。皮瓣術(shù)后恢復情況分為三類：Ⅰ皮瓣完全存活，無壞死感染等，傷口甲級愈合；Ⅱ皮瓣有局部缺血、腫脹、滲液等，經(jīng)對癥處理及積極換藥后傷口愈合；Ⅲ皮瓣完全壞死或大部分壞死，皮瓣感染（細菌培養(yǎng)陽性），行二期手術(shù)或二期清創(chuàng)植皮等處理后皮瓣存活，傷口愈合。F檢驗分析得出腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣、股前外側(cè)游離皮瓣術(shù)后皮瓣恢復情況差異無統(tǒng)計學意義，見表1。除未達出院標準出院和非皮瓣因素明顯延長住院時間的患者，行股前外側(cè)游離皮瓣修復的患者術(shù)后平均住院日少于行腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣及足底內(nèi)側(cè)動脈修復患者術(shù)后的平均住院日，而隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣修復患者術(shù)后平均住院日與以上三者差異均無統(tǒng)計學意義，見表 2。

表2 腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣及股前外側(cè)游離皮瓣四種修復方式術(shù)后平均住院日分布表Table2 Average length of stay after operation of patients with sural neurovascular flap, saphenous neurovascular flap, medial plantar artery flap and free anterolateral femoral flap

32例患者因術(shù)前無法明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，術(shù)中先行淋巴結(jié)活檢，6例為陽性，改行淋巴結(jié)清掃，21例患者于術(shù)前已證實存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)中直接行淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后并發(fā)癥主要表現(xiàn)為皮膚缺血 壞死、淋巴漏、傷口感染、裂開等。

2.2.2 輔助治療方式及常見不良反應 獲訪患者中：Ⅰ期患者2例，術(shù)后未行特殊治療；Ⅱ～Ⅲ期共51例患者行術(shù)后輔助治療，其中化療+大劑量干擾素治療患者4例，大劑量干擾素治療患者41例，僅行化療患者6例；Ⅳ期患者1例，行化療+白介素-2+中醫(yī)藥抗腫瘤治療；5例患者治療情況不詳，5例患者拒絕接受輔助治療，17例患者于早期中斷治療。所有化療及干擾素治療患者都出現(xiàn)了Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，經(jīng)對癥治療及停藥后恢復，其余常見的不良反應表現(xiàn)為低熱、消化道癥狀、乏力、肌肉酸痛、過敏、肝功能損傷等，經(jīng)積極對癥處理后癥狀均可緩解。

2.3 術(shù)后局部情況分析

91例患者中，81例患者獲得隨訪，獲訪率89%，其中死亡患者19例，死亡率23.5%。獲訪患者均在術(shù)后3月內(nèi)傷口完全愈合拆線，6月內(nèi)正常穿鞋行走，術(shù)后并發(fā)癥主要表現(xiàn)為局部麻木、疼痛或活動后腫脹，見表3，但日常生活均能自理，可從事輕體力勞動，獲訪患者均對足部外形及功能恢復滿意，見圖1。

2.4 預后因素分析

術(shù)后患者1年、2年、5年生存率分別為100%、83%、67%，見圖2?；颊咝詣e、術(shù)式、分期、原發(fā)灶最大徑、輔助治療與預后的關系，見圖3。進一步行單因素和多因素生存分析，結(jié)果顯示：術(shù)式、性別不影響患者的遠期生存率，而原發(fā)灶最大徑≥3 cm、Ⅲ期及未接受全身輔助治療的患者5年生存率明顯降低，見表4～5。

表1 F檢驗比較腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣及股前外側(cè)游離皮瓣修復后皮瓣愈合情況差異Table1 F test for difference of flap healing condition among sural neurovascular flap, saphenous neurovascular flap, medial plantar artery flap and free anterolateral femoral flap

表3 術(shù)后足部常見并發(fā)癥統(tǒng)計表Table3 Statisticalanalysis of common postoperative complications of foot

圖1 患者5種方式手術(shù)后傷口愈合良好，足部及下肢外形可觀Figure1 Wound healed wellafter fi ve methods of operation and the appearance of foot and lower limbs were considerable

圖2 總體生存分析顯示1年、2年及5年生存率Figure2 Kaplan-Meier survivalanalysis of 1-, 2- and 5-year overall survival(OS) rates

表5 多因素Cox回歸分析參數(shù)表Table5 Multivariate Cox regression analysis of survival factors of patients with plantar melanoma

3 討論

圖3 性別(A)、術(shù)式(B)、分期(C)、原發(fā)灶最大徑(D)、輔助治療(E)與預后的關系分析Figure3 Relationship of gender(A), surgical methods(B), AJCC stage(C), tumor diameter(D)and adjuvant treatment(E) with prognosis of patients with plantar melanoma

我國MM發(fā)病率逐年升高，主要發(fā)生在肢端，其原因尚不明確，但有臨床研究表明不當?shù)奈锢泶碳ぃǖ陡?、鹽水、冷凍、激光等）是引起我國肢端惡性痣的重要因素，且大多數(shù)MM患者是在Ⅱ或Ⅲ期確診[2]，我科收集的足底MM符合以上結(jié)論。有文獻表明，足底MM可能代表著一個特殊亞群，需要特殊的診療[3]。對于足底MM的發(fā)生發(fā)展、治療及預后還需進一步探索。

足底MM需要在盡可能保留肢體的前提下達到安全的外科手術(shù)邊界，我科接診患者多為局部晚期，故切緣均≥2 cm。足底軟組織缺損的重建為足底惡性腫瘤的外科治療帶來了極大挑戰(zhàn)，由于足底特殊的解剖結(jié)構(gòu)和承擔的巨大功能，使得足底軟組織缺損嚴重影響患者的生存質(zhì)量，故需要與原足部皮膚顏色相近，能承受日常應力和負荷的組織進行修復。近年來，隨著皮瓣外科的不斷發(fā)展，足底軟組織缺損的難題也逐步攻克。隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣在臨床中的應用也更加廣泛、更加成熟。

遠端蒂腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣在臨床中最為常見，主要用于修復小腿下段及足踝部軟組織缺損，該皮瓣存在以下特點：（1）操作相對簡單，皮瓣切取范圍大，厚度適合且不犧牲主要血管、神經(jīng)，皮瓣血供豐富；（2）對供區(qū)損傷小，術(shù)后對小腿外形及功能影響較??；（3）由于切斷一條皮神經(jīng)，術(shù)后可能有足感覺異常及形成痛性神經(jīng)瘤。

隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣經(jīng)過30多年的系統(tǒng)研究，在下肢軟組織缺損的修復中亦發(fā)揮著舉足輕重的作用。隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣有以下特點：（1）仰臥位可行手術(shù)，解剖恒定，操作簡單，皮瓣相對輕薄，不犧牲主要血管神經(jīng)，皮瓣血運豐富；（2）切口位于小腿內(nèi)側(cè)，對供區(qū)外形影響較?。唬?）皮瓣切除范圍有限，犧牲一條大隱靜脈及淺表感覺神經(jīng)，易造成感覺缺損及靜脈回流障礙。

足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣位于足內(nèi)側(cè)非負重區(qū)域，皮瓣顏色外觀與足底相似，被認為是修復足底軟組織缺損的優(yōu)良選擇。該皮瓣有以下特點：（1）手術(shù)面積小，解剖恒定，操作簡單，皮瓣最接近原足底皮膚組織，外形可觀，耐磨性好，厚度及質(zhì)量最佳，保留了皮瓣的感覺功能；（2）皮瓣位于足內(nèi)側(cè)，對外觀影響最小，供區(qū)并發(fā)癥相對較少；（3）切取范圍有限，血管游離長度有限，可覆蓋的缺損位置有限；（4）供區(qū)皮膚無法直接縫合，仍需游離植皮覆蓋創(chuàng)面。理論上來說，足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣相比上述兩種帶蒂皮瓣具有以下優(yōu)勢：血管蒂游離較短，手術(shù)區(qū)域小，操作簡單，手術(shù)中對血管及血管蒂的操作刺激較少，減少了血管痙攣，術(shù)后皮瓣血供相對較好。但本研究病例數(shù)較少，尚不能認為足底內(nèi)側(cè)動脈皮瓣術(shù)后情況優(yōu)于隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣及腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣。

以上三種皮瓣均帶蒂旋轉(zhuǎn)至軟組織缺損區(qū)覆蓋創(chuàng)面，蒂部血管容易因旋轉(zhuǎn)受壓，導致血供障礙，皮瓣壞死，該類手術(shù)雖操作相對簡單，但術(shù)后并發(fā)癥較多，愈合時間相對較長。隨著顯微外科的逐步發(fā)展，游離皮瓣在足軟組織缺損的修復中起著越來越重要的作用。近十余年來，游離皮瓣的運用已十分成熟。尤其是股前外側(cè)游離皮瓣，在臨床的運用十分廣泛[4-6]。股前外側(cè)游離皮瓣存在以下特點[7-8]：（1）血管蒂長，穿支穩(wěn)定，皮瓣血運可靠，成活質(zhì)量好；（2）可切取皮瓣面積大；（3）可攜闊筋膜可修復腱性組織；（4）皮瓣內(nèi)包含皮神經(jīng)，可與創(chuàng)面內(nèi)的皮神經(jīng)進行吻合，保留皮瓣感覺功能；（5）對供區(qū)的外形功能影響較?。唬?）皮瓣略厚，尤其是女性患者，修復足底區(qū)域稍顯臃腫；（7）游離皮瓣的操作較為精細，要求顯微外科技術(shù)，耗材、耗時相對較大。股前外側(cè)游離皮瓣相比于帶蒂皮瓣減少了因血管旋轉(zhuǎn)而引起的血供障礙，但血管斷端需人工吻合，存在因血管不匹配或吻合操作引起的血供障礙，對術(shù)者有更精細的手術(shù)操作要求。

以上四種皮瓣各自存在優(yōu)缺點，在臨床選擇中有各自的適應癥，本研究結(jié)果顯示四種皮瓣術(shù)后情況無明顯差異，創(chuàng)面均Ⅰ～Ⅱ期愈合，術(shù)后足外形及功能較為滿意，但股前外側(cè)游離皮瓣運用指針更廣泛更靈活，且術(shù)后皮瓣愈合速度是有顯著優(yōu)勢的。

游離植皮常用于修復基底較平、血運較好的創(chuàng)面，由于耐磨性差、易形成潰瘍、存活不良等，常不用于修復軟組織量缺損較大，或伴有肌腱、骨質(zhì)外露的創(chuàng)面[8]。植皮修復足跟術(shù)后缺損相比帶蒂皮瓣修復壞死率明顯增高，術(shù)后足形態(tài)較差，且潰瘍明顯。我科選擇游離皮片修復非負重區(qū)域，缺損小、無明顯肌腱骨質(zhì)外露的小創(chuàng)面，術(shù)后皮瓣存活率高，外形功能好，手術(shù)簡單，術(shù)后恢復較快。

本研究表明：植皮、腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、足底內(nèi)側(cè)動脈游離皮瓣及股前外側(cè)游離皮瓣可個體化地應用于足底MM患者原發(fā)灶切除后的創(chuàng)面修復，局部療效滿意，術(shù)式選擇與疾病進程、不良預后無關，術(shù)式的選擇只是最大程度縮短治療進程，盡可能減少因治療手段帶來的不良反應。本研究病例數(shù)較少，無法得出更為精確的數(shù)據(jù)，但就以上研究結(jié)果顯示，在經(jīng)濟情況及手術(shù)條件允許的前提下，股前外側(cè)游離皮瓣不失為更優(yōu)的選擇。

腹股溝淋巴結(jié)陽性是足底MM預后不良的重要因素。區(qū)域淋巴結(jié)清掃可以更好地局部控制疾病，減輕腫瘤負擔，對于臨床證實腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，在沒有全身遠處轉(zhuǎn)移的情況下，提倡腹股溝淋巴結(jié)清掃[9]。但80%的患者術(shù)后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如淋巴漏、術(shù)區(qū)感染、傷口感染、血腫等[9-10]。在規(guī)范、適宜的手術(shù)操作基礎上有效預防淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥也是一大挑戰(zhàn)，但目前對于腹股溝淋巴結(jié)的清掃尚存爭議，相關治療還有待進一步研究。

足底MM在爭取手術(shù)切除的同時接受全身輔助治療必不可少。術(shù)后輔助大劑量干擾素為國際認可的方案，但該治療對總體生存率的提高可能并不明確[11]；以DTIC為主的化療在MM治療中的作用是得到認可的，但不良反應明顯，療效有限。近年來，靶向治療及免疫治療已逐漸應用于我國臨床，療效已初見成效[12]，但仍需進一步的臨床觀察。雖然國內(nèi)亦有研究證實干擾素聯(lián)合化療治療MM具有明顯療效[13]，與本文結(jié)果相符，但本次研究涉及年限較長，治療方案不統(tǒng)一，且樣本量較小，故相關結(jié)論仍有待商榷，因此本研究未對輔助治療進行更深入的分析。

總之，植皮、腓腸神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、隱神經(jīng)營養(yǎng)血管皮瓣、足底內(nèi)側(cè)動脈游離皮瓣及股前外側(cè)游離皮瓣均適用于足底MM患者的術(shù)后創(chuàng)面修復，療效滿意。雖然足底MM惡性程度高、預后不良，但積極的綜合治療仍可顯著改善患者預后。本次生存分析病例數(shù)較少，且存在較多刪失病例，可能致結(jié)果不夠客觀，關于足底MM，還需更大的樣本量進行更精確的分析。同時，更呼吁足底MM患者要早期診斷、規(guī)范治療，以獲得更長的生存時間和更好的生活質(zhì)量。