王剛，張成武

（1.青海大學(xué) 研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸外科，青海 西寧 810001）

血管周上皮樣細(xì)胞瘤是一種非常罕見的間葉組織腫瘤[1]。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病機(jī)制不明，病理學(xué)上具有獨(dú)特的形態(tài)，對肌細(xì)胞和黑素細(xì)胞標(biāo)記具有免疫反應(yīng)性[2-4]。1992年BONETT 等[5]首次引入血管周上皮細(xì)胞的概念。1996年ZAMBONI 等[6]首次提出血管周上皮樣細(xì)胞瘤。2002年世界衛(wèi)生組織將血管周上皮樣細(xì)胞瘤定義為在組織學(xué)和免疫組織化學(xué)上具有獨(dú)特表現(xiàn)的血管周圍上皮樣細(xì)胞的間葉組織腫瘤[7]。這種罕見的腫瘤最常出現(xiàn)在腹腔和盆腔，也可出現(xiàn)在身體其他部位[8-9]。然而，對血管周上皮樣細(xì)胞瘤的臨床和生物學(xué)特征知之甚少。胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤發(fā)病率居第2 位，僅次于泌尿生殖系統(tǒng)，是血管周上皮樣細(xì)胞瘤常見的好發(fā)部位之一[9-10]。

1 臨床表現(xiàn)及診斷

胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤非常少見，可發(fā)生于任何年齡，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其臨床表現(xiàn)和胃腸道常見腫瘤無明顯差別，包括腹痛、腹瀉及便血等[11]。 其影像學(xué)表現(xiàn)也缺乏特異性，大多數(shù)胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤在CT 平掃中表現(xiàn)為密度均勻、界限清楚的腫塊，在增強(qiáng)CT 中表現(xiàn)為動靜脈血管增生被認(rèn)為是一個獨(dú)特的特征。MRI 成像中T1加權(quán)成像上病灶呈低信號，在T2加權(quán)成像上呈異質(zhì)性高信號。彩超檢查可見高度血管化的異質(zhì)性腫塊[12]。內(nèi)鏡作為消化系統(tǒng)最常用的診斷治療工具，但其對血管周上皮樣細(xì)胞瘤的病變也無特異性征像[9]。雖然影像學(xué)檢查不足以提供診斷血管周上皮樣細(xì)胞瘤的依據(jù)，但上述的影像學(xué)方法有助于發(fā)現(xiàn)可疑的淋巴血管侵犯和轉(zhuǎn)移性病變，對于早期診斷和治療及術(shù)后的復(fù)查是非常重要的。關(guān)于發(fā)病率目前尚不明確，可發(fā)生于消化系統(tǒng)的各個部位。自2000年P(guān)RASAD 等[13]首次報道了胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤以來，迄今為止國內(nèi)外文獻(xiàn)共檢索到43 例。其中，男女性比例為16 ∶27，這表明結(jié)腸的原發(fā)性血管周上皮樣細(xì)胞瘤在女性中更為常見，且好發(fā)于成年人。胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤最常見的部位是大腸，在大腸中，最常見的部位是直腸，其次為乙狀結(jié)腸、盲腸、升結(jié)腸、降結(jié)腸及橫結(jié)腸。其中小腸、食管、胃及腹膜均有記載，但少見[14]。對于胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤的良惡性，F(xiàn)OLPE 等[15]根據(jù)核分裂像和腫瘤直徑，對血管周上皮樣細(xì)胞瘤的良惡性提出了相關(guān)分類標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。由于血管周上皮樣細(xì)胞瘤非常罕見且組織學(xué)特征不同，因此對血管周上皮樣細(xì)胞瘤的診斷及鑒別診斷非常重要。血管周上皮樣細(xì)胞瘤的診斷主要依靠病理學(xué)診斷及基因檢測；其鑒別診斷包括各種類型的上皮和間葉組織的腫瘤，包括胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor,GIST）、XP11 相關(guān)性血管周上皮樣細(xì)胞瘤、XP11 相關(guān)性腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、透明細(xì)胞肉瘤、透明細(xì)胞腺癌及上皮樣平滑肌肉瘤等[16]。由于血管周上皮樣細(xì)胞瘤可高表達(dá)HMB-45，應(yīng)排除惡性黑色素瘤和透明細(xì)胞肉瘤。惡性黑色素瘤和透明細(xì)胞肉瘤S100 蛋白陽性率較高，但缺乏肌原性標(biāo)記物的表達(dá)，因此，聯(lián)合運(yùn)用黑色素和肌源性免疫標(biāo)志可鑒別。對于GIST，與胃腸血管周上皮樣細(xì)胞瘤的形態(tài)很相似，且是最常見的胃腸道間葉組織腫瘤，并且胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤細(xì)胞胞質(zhì)也可表達(dá)CD117，這就增加了鑒別難度，此時應(yīng)補(bǔ)充黑色素標(biāo)志，因?yàn)榇藰?biāo)志物在GIST 中不表達(dá)[6，17-20]。而最難鑒別診斷的是XP11相關(guān)性腫瘤，因?yàn)樗麄儽磉_(dá)共同的免疫組織化學(xué)標(biāo)記。有學(xué)者認(rèn)為色素型XP11 相關(guān)性腫瘤和血管周上皮樣細(xì)胞瘤之間最明顯的區(qū)別是色素型XP11 相關(guān)性腫瘤不表達(dá)肌源性標(biāo)志物，缺乏結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex,TSC）基因突變，其最常見的基因融合是SFPQ/TFE3[21-22]（見表2）。

2 發(fā)病機(jī)制及病理學(xué)特征

胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤確切的發(fā)病機(jī)制目前尚無統(tǒng)一的定論，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與結(jié)節(jié)性硬化?。═uberous sclerosis complex,TSC1）（9q34）或TSC2（16p13.3）的基因突變有關(guān)[23-24]。TSC1 和TSC2 分別編碼Hamartin 和Tuberin 兩種蛋白，Hamartin 和Tuberin 分別作用并參與細(xì)胞的增值和介導(dǎo)信號通路的傳導(dǎo)。尤其是TSC1 和TSC2 通過介導(dǎo)Rheb/mTOR/p70S6K 通路，在調(diào)控細(xì)胞周期中發(fā)揮重要作用。Tuberin 導(dǎo)致Rheb 的過度活化，隨后刺激雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）通路，mTOR 的激活導(dǎo)致細(xì)胞生長和增殖[25-27]。也有研究認(rèn)為血管周上皮樣細(xì)胞瘤與轉(zhuǎn)錄因子E3 基因的易位融合有關(guān)，轉(zhuǎn)錄因子E3 是小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子家族包括小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)錄因子EB、轉(zhuǎn)錄因子EC 及轉(zhuǎn)錄因子E3，它們對間葉組織細(xì)胞的的分化很重要[23]。有報道發(fā)現(xiàn)，部分胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤不同程度地表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子E3 蛋白，但轉(zhuǎn)錄因子E3 在血管周上皮樣細(xì)胞瘤中的表達(dá)及意義還有待進(jìn)一步研究[17]。血管周上皮樣細(xì)胞瘤在形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)及遺傳上具有獨(dú)特的特征[20]。胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤具有廣泛的形態(tài)學(xué)外觀，但一致的發(fā)現(xiàn)是存在上皮樣細(xì)胞，呈巢狀或片狀排列，在腫瘤細(xì)胞周圍具有突出的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[7]。腫瘤細(xì)胞大多存在于薄壁血管周圍，圍繞血管腔呈放射狀排列，形態(tài)上大多數(shù)為上皮細(xì)胞樣，表現(xiàn)為胞質(zhì)透明、淡嗜酸性、核圓形或卵圓形，可見小核仁[28]。胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤和黑色素瘤可共表達(dá)黑素細(xì)胞標(biāo)志物，如gp100 蛋白（HMB45）、Melan-A、酪氨酸酶、小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及肌細(xì)胞標(biāo)志物[包括平滑肌細(xì)胞肌動蛋白（smooth muscle cell actin,SMA）、泛肌肌動蛋白Pan-muscle actin、肌凝蛋白、鈣調(diào)蛋白及鈣結(jié)合蛋白]。另有約30%的胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤可表達(dá)肌間線蛋白或S-100 蛋白，細(xì)胞角蛋白的陽性率不高，但偶爾也會出現(xiàn)在血管周上皮樣細(xì)胞瘤中[29]。FOLPE 等[7]統(tǒng)計35 例胃腸道PEoma 發(fā)現(xiàn)其陽性率為15%（見表3）。而其靈敏性取決于檢測 方法[30]。

表1 血管周上皮樣細(xì)胞瘤良惡性的分類標(biāo)準(zhǔn)

表2 色素型Xp11 相關(guān)性腫瘤和血管周上皮樣細(xì)胞瘤的特征

表3 胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤的免疫組織化學(xué)表達(dá)特征

3 治療及預(yù)后

胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤是一種罕見的腫瘤，其發(fā)病率及發(fā)病機(jī)制尚不明確，國內(nèi)外對于此類腫瘤的報道相對較少，目前尚未建議統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案[31]。和大多數(shù)胃腸道腫瘤一樣，外科手術(shù)行R0 切除是原發(fā)性腫瘤治療的主要手段，同時也是局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要治療手段。有文獻(xiàn)報道胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟，但輔助放化療并沒有顯示出顯著的陽性結(jié)果[9，32]。因此，放化療對胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤的潛在益處仍缺乏相關(guān)研究。胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤在全球范圍內(nèi)罕見，且對于之前發(fā)生的案例缺乏先進(jìn)的診斷方法，因此，胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤的整體治療策略仍有待確定[27，33-36]。對于術(shù)后病人的隨訪，需要密切監(jiān)測，和胃腸道常見腫瘤一樣，消化內(nèi)鏡是最用的監(jiān)測方法，影像學(xué)檢查雖然缺乏特異性，但對于早期發(fā)現(xiàn)淋巴血管侵犯具有不可替代的作用。對于血管周上皮樣細(xì)胞瘤的規(guī)范化治療方案，全球范圍內(nèi)尚未達(dá)成一致的共識。因此，對于胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤病人來說，長期的隨訪是必要的。

胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤是一種非常罕見的腫瘤，其病因、發(fā)病機(jī)制及相關(guān)生物學(xué)行為目前仍不明確，隨著樣本量的不斷增多，相關(guān)分子生物學(xué)遺傳學(xué)方面的研究不斷深入，對此類疾病有了一定的認(rèn)識，也逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。但同時也有一些問題，如血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤并非由血管周細(xì)胞發(fā)展而來，正常的人體組織并不表達(dá)血管周細(xì)胞上皮樣細(xì)胞，那么胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤的真正來源是什么？FOLPE 等[7,15]提出的良惡性鑒別標(biāo)準(zhǔn)是否符合所有的血管周上皮樣細(xì)胞瘤？如何早期發(fā)現(xiàn)并診斷血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤？對于晚期轉(zhuǎn)移或者術(shù)后復(fù)發(fā)的胃腸道血管周上皮樣細(xì)胞瘤，有無對應(yīng)的靶向藥物？該類疾病的放療效果如何？因此，隨著臨床資料的不斷擴(kuò)大，期待越來越多與此類疾病相關(guān)的研究出現(xiàn)，以便于更好的服務(wù)臨床，提高該疾病的診斷及治療，方便此類疾病的規(guī)范管理。