李聰 高永紅

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一種以左心室或雙心室擴(kuò)大，心肌收縮期功能減退為主要特征的心肌疾病，以充血性心力衰竭、心律失常特別是頻發(fā)室性期前收縮（室早）及血栓栓塞等為主要臨床癥狀，我國(guó)發(fā)病率為13～84/10 萬(wàn)[1，2]。目前病因尚不明確，可能為特發(fā)性、家族遺傳性、持續(xù)病毒感染、自身免疫性、酒精中毒等，因此尚無(wú)特效防治方法，當(dāng)發(fā)展至心力衰竭和（或）出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常時(shí)常需反復(fù)住院治療，目前臨床上多通過(guò)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑等藥物改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能、抑制交感神經(jīng)、抗心律失常等效應(yīng)來(lái)降低DCM 患者的住院率和死亡率，但往往患者心力衰竭及心律失常癥狀仍呈進(jìn)行性發(fā)展，預(yù)后及生活質(zhì)量有待進(jìn)一步提升。近年來(lái)曲美他嗪作為新型抗心肌缺血藥物，在改善缺血性心臟病合并心力衰竭中的作用逐漸得到肯定[3]；同時(shí)，目前臨床常用抗心律失常藥物的致心律失常作用在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中也被證實(shí)[4]，因而受此啟發(fā)，本研究通過(guò)臨床研究旨在評(píng)估曲美他嗪聯(lián)合穩(wěn)心顆粒對(duì)DCM 所致的中重度心力衰竭合并頻發(fā)室性期前收縮患者的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料2015年1月～2017年1月我院住院的疑診DCM 患者，入院后均行胸部X 線檢查、24h 動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、實(shí)驗(yàn)室檢查（血尿常規(guī)、血生化、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)等）、6min步行試驗(yàn)[5]明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1995年WHO/ISFC 指定的DCM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②符合1928年NYHA 心力衰竭分級(jí)Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)；③頻發(fā)室性期前收縮符合LOWN 分級(jí)Ⅲ級(jí)以上者[6，7]（24h 動(dòng)態(tài)心電圖室性期前收縮≥720/24h，包括單個(gè)出現(xiàn)、成對(duì)出現(xiàn)及多個(gè)連續(xù)出現(xiàn)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有糖尿病、高血壓、冠心病、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、其他嚴(yán)重心律失常、心包疾病、肺心病、肝腎功能不全及嚴(yán)重感染等患者及有長(zhǎng)期大量飲酒史和妊娠患者。經(jīng)篩選最終進(jìn)入并完成整個(gè)療程的患者共46例，分為治療組與對(duì)照組，各23例，兩組性別、年齡、入院時(shí)心功能分級(jí)、入院時(shí)6min 步行試驗(yàn)、入院時(shí)24h 室早發(fā)生次數(shù)及入院時(shí)LVEF 比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 研究方法將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者按照入院先后進(jìn)行編號(hào)，按照編號(hào)將患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，兩組患者均采用常規(guī)治療，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA，如螺內(nèi)酯）、利尿劑及洋地黃類(lèi)（必要時(shí)應(yīng)用）；治療組在上述藥物基礎(chǔ)上加用鹽酸曲美他嗪片[商品名：萬(wàn)爽力，施維雅（天津）制藥有限公司，規(guī)格：20mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055465]20mg，口服，3次/d；穩(wěn)心顆粒（山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司，規(guī)格：9g/袋，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950026）9g，口服，3次/d，為期3個(gè)月。每月至少隨訪1次監(jiān)督用藥情況，隨訪中患者如自動(dòng)停藥即為退出本研究。

1.3 觀察及評(píng)價(jià)指標(biāo)入選患者在用藥3個(gè)月后分別復(fù)查胸片、24h 動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖、實(shí)驗(yàn)室檢查（血尿常規(guī)、血生化、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)等）、6min 步行試驗(yàn)等，觀察對(duì)比兩組組內(nèi)治療前后及組間治療后心功能分級(jí)、6min 步行距離、24h 室早發(fā)生率及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），并對(duì)比治療前后有無(wú)因服藥造成的肝腎等重要臟器功能損傷等不良反應(yīng)。心功能改善療效判定方法：①顯效：心功能改善Ⅱ級(jí)；②有效：心功能改善Ⅰ級(jí)；③無(wú)效：心功能無(wú)改善甚至出現(xiàn)病情惡化。6min 步行距離＜150m為重度心功能不全，150～425m為中度心功能不全，425～550m為輕度心功能不全。室性期前收縮療效判定參考標(biāo)準(zhǔn)[8]：①顯效：24h 動(dòng)態(tài)心電圖早搏減少75%以上，且早搏均為單發(fā)者；②有效：24h 動(dòng)態(tài)心電圖早搏次數(shù)較前減少75%以上，但仍有連續(xù)發(fā)作早搏者，或24h 動(dòng)態(tài)心電圖早搏次數(shù)較前減少50%以上且均為單發(fā)，單一形態(tài)者；③無(wú)效：未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。我院采用美國(guó)飛利浦公司CX-50 彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率2.5MHz），計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算LVEF 值。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者有無(wú)不適癥狀出現(xiàn)，及時(shí)檢測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)即視為退出本研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間及組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間心功能改善療效比較經(jīng)過(guò)3個(gè)月的藥物治療，治療組有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組心功能改善的療效比較（例）

2.2 兩組間治療后24h 室性期前收縮療效比較經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療，治療組有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組24h 室性期前收縮的療效比較（例）

2.3 兩組間6min 步行距離及LVEF 比較藥物治療3個(gè)月后，治療組及對(duì)照組6min 步行距離與同組治療前比較均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組LVEF與同組治療前比較改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但對(duì)照組LVEF與同組治療前比較無(wú)顯著改善，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組無(wú)論是6min 步行距離還是LVEF改善狀況均較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組6min 步行距離及LVEF 比較（±s）

表4 兩組6min 步行距離及LVEF 比較（±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.05

組別6min 步行距離（m）LVEF（%）治療組 治療前267.09±120.10 37.84±4.59 治療后318.53±114.39①②45.16±5.24①②對(duì)照組 治療前265.52±116.32 37.39±4.75 治療后281.04±99.76①37.93±3.96

2.4 安全性評(píng)價(jià)治療過(guò)程中患者均未出現(xiàn)因藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能、血生化、電解質(zhì)及凝血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查均未出現(xiàn)嚴(yán)重異常，安全性可以肯定。

3 討論

擴(kuò)張型心肌病的病理改變主要以心腔擴(kuò)大、心肌細(xì)胞肥大、變性及不同程度的纖維化為主，導(dǎo)致心肌重量、心室容量增加和心室形態(tài)改變，使心肌細(xì)胞相對(duì)性缺氧，從而使糖酵解和脂肪代謝增強(qiáng)[9]，但據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，脂肪酸作為心肌主要能量來(lái)源不如葡萄糖有效，二者產(chǎn)生等量三磷腺苷（ATP）的情況下前者要多消耗10%的氧。目前擴(kuò)張型心肌病的治療主要以改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間為目標(biāo)，包括限制體力活動(dòng)、低鹽飲食等一般治療方法，藥物治療包括ACEI或ARB、β受體阻滯劑、MRA、利尿劑及洋地黃類(lèi)等。而對(duì)于合并中重度心力衰竭的患者，除了穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活外，改善能量代謝這一途徑也逐漸受到重視[11，12]。曲美他嗪作為一種新型的改善心肌能量代謝藥物，一方面可通過(guò)抑制長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A 硫解酶（3-KAT），在心肌缺血的情況下增加葡萄糖氧化的同時(shí)減少脂肪酸氧化消耗的氧，使有限的氧產(chǎn)生更多的ATP，保護(hù)慢性缺氧時(shí)的線粒體功能和能量代謝[13]；另一方面，曲美他嗪還具有減輕細(xì)胞內(nèi)因無(wú)氧代謝增加引起的酸中毒、鈣超載、清除氧自由基和抗氧化等作用，從而可有效保護(hù)心肌、改善心肌的收縮功能，提高心功能和運(yùn)動(dòng)耐量[14]。

作為祖國(guó)醫(yī)學(xué)在中西醫(yī)結(jié)合治療領(lǐng)域的重要成果，穩(wěn)心顆粒是國(guó)家中藥保護(hù)品種，其在治療快速型心律失常方面的臨床療效已被多項(xiàng)研究所證實(shí)，同時(shí)與常用抗心律失常藥物相比，應(yīng)用過(guò)程中未見(jiàn)明顯致心律失常等不良反應(yīng)，因此在臨床中逐步被重視。穩(wěn)心顆粒主要是由甘松、黨參、三七、黃精、琥珀等中藥材組成，尤其甘松中含有的纈草酮是起到主要抗心律失常作用的成分[15]。纈草酮可以穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜，能夠使動(dòng)作電位延長(zhǎng)并阻斷折返激動(dòng)，有效治療室性期前收縮等室性心律失常。穩(wěn)心顆粒一方面具有上述直接抗心律失常作用，另一方面還可通過(guò)調(diào)整微循環(huán)，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血等途徑阻斷心律失常產(chǎn)生的病理生理基礎(chǔ)，從而間接達(dá)到抗室性心律失常的作用[16，17]。

本研究結(jié)果顯示，擴(kuò)張型心肌病患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪和穩(wěn)心顆粒，可以有效改善患者的心臟收縮功能，增加運(yùn)動(dòng)耐量，減少室性期前收縮次數(shù)且安全性好，引起的副反應(yīng)少，作為治療擴(kuò)張型心肌病所致的中重度心力衰竭合并頻發(fā)室性期前收縮的新途徑值得推廣。同時(shí)曲美他嗪對(duì)于減少室性心律失常及穩(wěn)心顆粒改善中重度心力衰竭患者癥狀方面的作用國(guó)內(nèi)外未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，有必要在臨床中擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察研究。