李凌光，李總領(lǐng)，孫 健，楊富強(qiáng)，鄭志衛(wèi)

（1.浙江海正藥業(yè)股份有限公司，浙江 臺州 318000；2.浙江博美生物技術(shù)有限公司，浙江 嘉興 314000）

1 研究背景

棕櫚酸帕利哌酮在體內(nèi)水解為帕利哌酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。本品作為多巴胺2型（D2）和 5-羥色胺 2 型（5HT2A）受體拮抗劑，在安全性和耐藥性等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)藥物奧氮平，同時(shí)更少發(fā)生代謝障礙，因此具有良好的開發(fā)前景。制備帕利哌酮的合成方法有多種，但都會產(chǎn)生特定雜質(zhì)從而影響帕利哌酮的純度，并增加生產(chǎn)工藝中純化難度。

目前合成棕櫚酸帕利哌酮方法主要有以下幾種：

方法一：以棕櫚酰氯為底物。該方法中，棕櫚酰氯為油狀液體有強(qiáng)烈刺激性氣味，且價(jià)格較貴，且用到了相轉(zhuǎn)移催化劑，同時(shí)工藝操作相對復(fù)雜，收率偏低，成本較高。 也有以棕櫚酰氯為底物，避免采用相轉(zhuǎn)移催化劑而采用不同的堿作催化劑的方法（圖1）。其中，采用氫化鈉作堿的需要氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃反應(yīng)，氫化鈉在使用過程中容易產(chǎn)生危險(xiǎn)，且收率較低只有53%。采用叔丁醇鈉作堿的收率也較低，不推薦該工藝。

方法二：以棕櫚酸酐為底物。該工藝雖然文獻(xiàn)報(bào)道產(chǎn)物的純度和收率均較好，但采用了價(jià)格昂貴的棕櫚酸酐為原料，使得工藝成本大大提高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)（圖2）。

圖2

方法三：以棕櫚酸為底物（圖3）。該法采用了價(jià)格較便宜的棕櫚酸為原料，加入苯甲酰氯參與反應(yīng)時(shí)（Example 6），純度：95%，收率 80%；加入特戊酰氯參與反應(yīng)時(shí) （Example 7），純度：97.5%，收率80%；加入乙酰氯參與反應(yīng)時(shí)（Example 8），純度：29.2%；加入亞硫酰氯參與反應(yīng)時(shí)（Example 9），純度：44.1%。對比四種酰氯的工藝，乙酰氯、亞硫酰氯產(chǎn)物收率偏低，而特戊酰氯價(jià)格較貴，同時(shí)具有惡臭，在工業(yè)上使用較少。苯甲酰氯是一種工業(yè)中常用的試劑，且價(jià)格便宜，同時(shí)產(chǎn)物純度和收率均比較好，可嘗試選用該工藝優(yōu)化，并放大至工業(yè)化生產(chǎn)。

圖3

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 工藝路線的選定

結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)實(shí)際因素，棕櫚酸酐價(jià)格較高，且市場上難以購得工業(yè)級別的，試劑級的成本太高，不便于工業(yè)生產(chǎn)；棕櫚酰氯為油狀液體有強(qiáng)烈刺激性氣味，不穩(wěn)定，同時(shí)工藝操作相對復(fù)雜，收率偏低，成本較高。而棕櫚酸價(jià)格便宜，性質(zhì)穩(wěn)定，且生產(chǎn)工藝簡單，常溫反應(yīng)，收率和純度都較理想，經(jīng)過前期實(shí)驗(yàn)小試探索與優(yōu)化，確定如圖4的合成路線。

圖4

2.2 投料配比

見表1。

表1 投料配比

2.3 實(shí)驗(yàn)過程

苯甲酰氯四氫呋喃溶液的配置：向配置桶中加入2.1 g苯甲酰氯和5 mL四氫呋喃①攪拌均勻，密封備用。向300 mL四口反應(yīng)瓶中依次加入5 g P4，3.6 g 棕櫚酸，0.36 g 4-二甲氨基吡啶，50 g四氫呋喃②和2.4 g三乙胺，升溫至20℃～30℃攪拌30 min，然后開始滴加苯甲酰氯四氫呋喃溶液，控制溫度 20 ℃～30 ℃，（0.5～1 h）滴加完畢。于20℃～30℃反應(yīng)3.5 h取樣檢測 （當(dāng)P4≤8.0%時(shí)結(jié)束反應(yīng)）。反應(yīng)完畢后加入50 g飲用水①，在10℃～20℃下攪拌3～4 h，抽濾，濾餅依次用20 g飲用水②淋洗得PP粗品。

向300 mL反應(yīng)釜中加入200 mL無水乙醇①，加入PP粗品，升溫至60℃～70℃攪拌溶解，再緩慢降溫至10℃～20℃攪拌3～4 h，過濾，用50 mL冰冷卻的無水乙醇②淋洗，濾餅在（35～45）℃、真空度≤-0.085 MPa條件下干燥8～15 h，得棕櫚酸帕利哌酮成品約4.5～5.5 g，摩爾收率60%～70%。

2.4 工藝優(yōu)化與控制

通過液相數(shù)據(jù)對照，加大棕櫚酸的投料量能稍微促使原料的反應(yīng)，并且提高反應(yīng)收率，產(chǎn)物純度相差不大，確定使用1.2 mol／L棕櫚酸，1.3 mol／L苯甲酰氯這一投料比例進(jìn)行反應(yīng)。

表2 不同配比實(shí)驗(yàn)結(jié)果匯總表

此外，通過小試優(yōu)化發(fā)現(xiàn)各種結(jié)晶溶劑對原料和帕利哌酮苯甲酸酯都有較好的去除效果，尤其是乙醇、DMF和丙酮、乙酸乙酯；乙酸乙酯和丙酮對帕利哌酮十四酸酯有一定效果；乙酸乙酯，THF，甲苯對帕利哌酮十八酸酯的去除效果相對較好（見表 3）。

所以目前確定的工藝是通過環(huán)己烷兩次結(jié)晶棕櫚酸，使帕利哌酮十四酸酯和帕利哌酮十八酸酯盡量達(dá)到質(zhì)量要求，再通過優(yōu)選的乙醇或乙酸乙酯結(jié)晶將帕利哌酮苯甲酸酯控制在標(biāo)準(zhǔn)以內(nèi)。

表3 不同結(jié)果方法匯總表

3 結(jié)論

文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)使用 1 mol／L 棕櫚酸，0.7 mol／L 的苯甲酰氯參與反應(yīng)，我們通過優(yōu)化，把棕櫚酸的用量提高到1.1 mol／L，苯甲酰氯相應(yīng)的提高到1.2 mol／L，這樣使原料帕潘立酮能更徹底的反應(yīng)完全，同時(shí)降低了后處理結(jié)晶除雜的難度。另一方面，通過優(yōu)化產(chǎn)品結(jié)晶條件，使產(chǎn)品收率和純度都能嚴(yán)格控制在穩(wěn)定大量生產(chǎn)的水平。質(zhì)量控制的簡易穩(wěn)定使得本方法相較傳統(tǒng)合成純化路線更經(jīng)濟(jì)環(huán)保，相信對于棕櫚酸帕利哌酮的規(guī)?；a(chǎn)應(yīng)用有著積極意義。