陸艾陽(yáng)子 王靜怡 高 卉 宋俊生△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 051000）

心臟神經(jīng)官能癥（cardiac neurosis）又名功能性心臟不適、神經(jīng)血循環(huán)衰弱癥、奮力綜合征、神經(jīng)性循環(huán)系統(tǒng)功能障礙、神經(jīng)性循環(huán)無(wú)力癥或高敏癥，是以心臟不適為主要表現(xiàn)的神經(jīng)官能癥，其臨床特點(diǎn)為心血管癥狀與神經(jīng)功能紊亂合并出現(xiàn)?；颊叩男难馨Y狀包括心悸、心前區(qū)疼痛、氣短等，但臨床無(wú)任何與其有因果關(guān)系的器質(zhì)性心臟病或其他對(duì)心臟有影響的其他軀體疾病證據(jù)，其患者通常合并明顯的焦慮、抑郁、恐懼、強(qiáng)迫、疑病或神經(jīng)衰弱等心理障礙［1］。因本病癥狀易于與其他疾病混淆，故臨床應(yīng)與冠心病心絞痛、二尖瓣脫垂綜合征、特發(fā)性肥厚性主動(dòng)脈瓣狹窄（IHSS）、肋間神經(jīng)痛、肋軟骨炎、病毒性心肌炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等進(jìn)行鑒別［2］。本病患者心電圖檢查可見竇性心動(dòng)過(guò)速，ST段、T波改變，普萘洛爾試驗(yàn)可為陽(yáng)性。治療中應(yīng)以心理治療為主，服用改善焦慮或抑郁的藥物、小劑量鎮(zhèn)靜劑、β受體阻滯劑，并在取得療效后維持治療2～3個(gè)月再逐漸停藥。

中醫(yī)學(xué)中心悸是患者自覺心中悸動(dòng)、驚惕不安，甚則不能自主的一種病證，其臨床呈發(fā)作性，因情志波動(dòng)會(huì)勞累過(guò)度而發(fā)作，并且常伴有胸悶、氣短、失眠、健忘、眩暈、耳鳴等癥。其較輕者為驚悸，較重者為怔忡。可見心悸與心臟神經(jīng)官能癥的臨床表現(xiàn)極為相似，故治療上可參考心悸進(jìn)行辨證論治［3］。心悸病因主要有感受外邪、情志內(nèi)傷、飲食失調(diào)、勞欲過(guò)度、他病遷延，病位以心為主，與其余四臟均有牽連。逍遙散出自宋代《太平惠民和劑局方》，方中柴胡疏肝解郁、條達(dá)肝氣，當(dāng)歸與芍藥一溫一涼，執(zhí)和血養(yǎng)血、柔肝斂陰之用，白術(shù)、茯苓、甘草共司實(shí)土御木、滋養(yǎng)生源之職，稍佐薄荷、生姜疏散郁遏之氣，為疏肝健脾、調(diào)肝養(yǎng)血的代表方［4］。目前，有數(shù)十種中醫(yī)藥干預(yù)措施可以有效治療心臟神經(jīng)官能癥。在前期研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)逍遙散是臨床上治療心臟神經(jīng)官能的常用方劑之一，逍遙散因其配方固定、受到各種因素的干擾較小，且目前尚無(wú)逍遙散與西醫(yī)藥物治療效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，故優(yōu)先對(duì)其進(jìn)行研究，其他中藥方劑的研究結(jié)果我們亦將逐一進(jìn)行公布，以供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷為心臟神經(jīng)官能癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；治療組干預(yù)措施含逍遙散原方、逍遙散加減方、逍遙散化裁方；研究指標(biāo)為臨床總有效率（有效＝痊愈+顯效+有效）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 未明確診斷為心臟神經(jīng)官能癥；干預(yù)方式種類不明確、劑量不明確；干預(yù)方式文獻(xiàn)數(shù)量少于2篇的研究。

1.3 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索以 “心臟神經(jīng)官能癥”or“功能性心臟不適”or“神經(jīng)血循環(huán)衰弱癥”or“奮力綜合征”or“心血管神經(jīng)官能癥”or“神經(jīng)性循環(huán)系統(tǒng)功能障礙”or“神經(jīng)性循環(huán)無(wú)力癥”or“高敏癥”為檢索詞，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)CNKI（1979年1月1日至2018年6月30日）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)CBM（1979年至2018年）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)VIP（1989年至2018年）和萬(wàn)方數(shù)字化期刊群Wanfang Database（1949年至2018年）。通過(guò)以上4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館過(guò)刊資料庫(kù)。英文數(shù)據(jù)庫(kù)在Pubmed中以 “Neurocirculatory Asthenias”O(jiān)R “Effort Syndrome”O(jiān)R “Cardiac Neurosis”O(jiān)R“Hyperkinetic HeartSyndrome”O(jiān)R “Neurocirculatory Asthenia”O(jiān)R“Da Costa′s syndrome”AND“xiaoyao san”O(jiān)R“xiaoyao powder”O(jiān)R“xiaoyao”進(jìn)行檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 將檢索獲得的題錄導(dǎo)入Note Express，并進(jìn)行剔重。之后由2位評(píng)價(jià)者（陸艾陽(yáng)子、王靜怡）獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)道，并進(jìn)行分類。詳細(xì)閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，并提取信息。交叉核對(duì)分類納入結(jié)果，對(duì)有分歧文獻(xiàn)通過(guò)第3位評(píng)價(jià)者（宋俊生）決定其是否納入。

1.5 評(píng)價(jià)與分析 1）基本情況分析。對(duì)納入研究的可比性、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、療程、不良反應(yīng)情況、隨訪情況進(jìn)行分析。2）偏倚分析。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具［5］從選擇偏倚；分配隱藏、盲法的實(shí)施、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏移、其他偏倚7個(gè)方面對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由2位評(píng)價(jià)者（陸艾陽(yáng)子、高卉）獨(dú)立對(duì)納入的試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，交叉核對(duì)后，如有分歧交由第3位評(píng)價(jià)者（宋俊生）決定。3）異質(zhì)性檢驗(yàn)。選用I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)I2統(tǒng)計(jì)量超過(guò)25%、50%、75%時(shí)，分別提示研究具有低度、中度及高度異質(zhì)性。如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析并進(jìn)行敏感性分析［6］。4）敏感性分析。將可能存在明顯異質(zhì)性的試驗(yàn)排除，將剩余的其他研究進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)合并效應(yīng)量及研究間異質(zhì)性。若敏感性分析前后結(jié)果沒有本質(zhì)改變，說(shuō)明Meta分析結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到不同結(jié)果，提示存在與干預(yù)措施效果有關(guān)的、潛在的重要因素，故在解釋結(jié)果和下結(jié)論時(shí)應(yīng)非常慎重。5）效應(yīng)量合并。臨床總有效率采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行分析。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)明顯異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型（Fixed），否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random）進(jìn)行分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6）發(fā)表偏倚分析。運(yùn)用RevMan5.3生成漏斗圖，根據(jù)納入研究分布是否對(duì)稱，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索及篩選結(jié)果 進(jìn)過(guò)檢索共計(jì)獲得相關(guān)題錄3 492條。剔除重復(fù)收錄的文獻(xiàn)1 956條。將剔重后的1 536篇文獻(xiàn)分為臨床研究類文獻(xiàn)613篇、個(gè)案經(jīng)驗(yàn)類文獻(xiàn)133篇、實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)11篇、理論研究類文獻(xiàn)376篇、綜述類文獻(xiàn)51篇、專利登記18篇、不相關(guān)類文獻(xiàn)334篇。其中臨床研究文獻(xiàn)中可分為干預(yù)性實(shí)驗(yàn)534篇、診斷性試驗(yàn)77篇、循證研究2篇。534篇干預(yù)性試驗(yàn)中剔除干預(yù)措施不明71篇、臨床病例對(duì)照試驗(yàn)31篇、臨床病例觀察150篇，最終獲得臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)282篇（包括完全隨機(jī)46篇、半隨機(jī)236篇）。根據(jù)試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施的種類，剔除267篇，最終納入15篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析（圖1）。

2.2 文獻(xiàn)基本信息提取情況 經(jīng)過(guò)篩選最終納入15篇文獻(xiàn)，共涉及1 244例患者。除了方居正［9］的研究未匯報(bào)基線分析情況，其余研究均進(jìn)行了基線水平的分析。在研究的納入診斷標(biāo)準(zhǔn)方面以陳灝珠主編的《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》、陸再英主編的《內(nèi)科學(xué)》以及《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》為主要依據(jù)，僅方居正［9］、龐英華［10］、孫利群［16］3人的研究未說(shuō)明診斷標(biāo)準(zhǔn)出處。在療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方面則只有5個(gè)研究［9-13］說(shuō)明其采用的療效標(biāo)準(zhǔn)出處。 療程從 12 d 至 60 d 不等。 僅孫耀先［8］、魏麗萍［15］、孫利群［16］、朱改針［21］匯報(bào)了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，納入的15個(gè)研究均未匯報(bào)隨訪情況（表1）。

圖1 檢索篩選流程圖

表1 文獻(xiàn)信息提取表

3 評(píng)價(jià)與分析結(jié)果

3.1 偏倚分析 通過(guò)分析可見，納入的文獻(xiàn)因隨機(jī)方法不明確故在隨機(jī)序列產(chǎn)生方面（刪除）全部存在不確定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；納入的文獻(xiàn)因均未匯報(bào)分配隱藏、參與者盲法、評(píng)價(jià)者盲法，故全部存在高風(fēng)險(xiǎn)的偏倚；在不完整數(shù)據(jù)和選擇性匯報(bào)方面所納入的文獻(xiàn)（刪除）偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；在其他偏倚方面1/3的（刪除）文獻(xiàn)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，其中包括 4 項(xiàng)研究［10，13，17-18］的風(fēng)險(xiǎn)不明 確，1項(xiàng)［9］存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。說(shuō)明可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響的因素主要集中在隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)參與者施盲和對(duì)評(píng)價(jià)者施盲方面（圖2、圖3）。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

3.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) 在采用固定效應(yīng)模型下，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示除逍遙散vs β受體阻滯劑+苯二氮類+谷維素組存在中等異質(zhì)性外，其余各亞組均無(wú)明顯異質(zhì)性（I2＝0%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行計(jì)算時(shí)，異質(zhì)性依然存在（I2＝54%）。

3.3 敏感性分析 進(jìn)行敏感性分析顯示，當(dāng)剔除覃裕旺［11］的研究時(shí)，第1組的異質(zhì)性下降為0%，整個(gè)研究的異質(zhì)性由38%下降至0%。但是第1組及整體研究的可信度均未發(fā)生改變，仍為P<0.00001，可見該試驗(yàn)對(duì)研究的可靠性不存在明顯干擾情況，故仍納入進(jìn)行分析。

3.4 效應(yīng)量合并 用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并，結(jié)果如下圖所示（圖4）。第1組（逍遙散vs β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素）合并后結(jié)果為RR＝1.34，95%CI［1.24，1.46］（P<0.00001）， 說(shuō)明使用逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥的療效優(yōu)于聯(lián)合使用β受體阻滯劑、苯二氮、谷維素。第2組（逍遙散vs β受體阻滯劑+谷維素）合并后結(jié)果為 RR＝1.55，95%CI［1.27，1.91］（P<0.0001），說(shuō)明使用逍遙散的療效優(yōu)于聯(lián)合使用β受體阻滯劑與谷維素。第3組（逍遙散vs β受體阻滯劑+谷維素+氟哌噻噸美利曲辛）合并后結(jié)果為RR＝1.24，95%CI［1.10，1.41］（P<0.0006），說(shuō)明使用逍遙散的療效優(yōu)于聯(lián)合使用β受體阻滯劑、谷維素與氟哌噻噸美利曲辛。第4組（逍遙散+β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素vsβ受體阻滯劑+苯二氮+谷維素）合并后結(jié)果為 RR＝1.48，95%CI［1.17，1.87］（P<0.0010），說(shuō)明使用逍遙散聯(lián)合西藥的療效優(yōu)于西藥。

圖4 森林圖

3.5 發(fā)表偏倚分析 由圖5可見研究的分布明顯不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚。

圖5 漏斗圖

4 討 論

中醫(yī)學(xué)之“心悸”“怔忡”者，其輕者過(guò)其時(shí)則自愈，或服藥將息即減，此與心臟神經(jīng)官能癥甚是相似，均未見器質(zhì)性的損害且于性命無(wú)礙。但是“心悸”之重者可見“心痛甚”“朝發(fā)夕死”等危重表現(xiàn)甚則危及性命，此時(shí)則遠(yuǎn)殊于心臟神經(jīng)官能癥，為器質(zhì)性的損害，切不可掉以輕心。故本文僅以有明確診斷的心臟神經(jīng)官能癥為研究對(duì)象，而未以存在多種可能的中醫(yī)病名“心悸”為研究對(duì)象，就是希望臨床醫(yī)師明辨輕重緩急，不可耽誤病情。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥的療效相較于聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素、聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑+谷維素、聯(lián)合應(yīng)用β受體阻滯劑+谷維素+氟哌噻噸美利曲辛的療效均有顯著優(yōu)勢(shì)。逍遙散聯(lián)合β受體阻滯劑+苯二氮+谷維素的療效也顯著優(yōu)于單純應(yīng)用西藥組。故在準(zhǔn)確辨證的前提下，使用逍遙散可以有效地治療。

在研究過(guò)程中我們還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)全面科學(xué)地檢索，通過(guò)層層篩選最終獲得的文獻(xiàn)數(shù)量較少且質(zhì)量普遍不高。這是因?yàn)榕R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、盲法、分配隱藏、循證醫(yī)學(xué)等概念引入我國(guó)的時(shí)間較晚，且普及程度相對(duì)較低，同時(shí)，中醫(yī)藥的臨床治療過(guò)程中“謹(jǐn)守病機(jī)、隨證加減”的特色導(dǎo)致了在面對(duì)同一疾病時(shí)，治療的處方會(huì)隨著每個(gè)人病情的輕重不同進(jìn)行加減變化，而這一特色恰恰與西方醫(yī)學(xué)相左，再加上許多臨床醫(yī)師也確實(shí)缺少組織大樣本量多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的能力與條件，這一點(diǎn)主要體現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：1）診斷納入標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的不明確、不一致；2）隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏及盲法的不合理；3）對(duì)于劑量-效應(yīng)關(guān)系研究的缺失；4）對(duì)于不良反應(yīng)的匯報(bào)較少；5）較少關(guān)注隨訪情況；6）中藥古方加減情況不清；7）中藥劑量不清；8）缺乏研究與中醫(yī)證型的關(guān)聯(lián)性，所以較少高質(zhì)量的完全隨機(jī)對(duì)照多盲實(shí)驗(yàn)是可以理解的，是隨著循證醫(yī)學(xué)知識(shí)的普及會(huì)逐漸改善的。

同時(shí)，崇尚陽(yáng)性結(jié)果的思維導(dǎo)向使得在一段時(shí)期內(nèi)，國(guó)內(nèi)的期刊對(duì)于陽(yáng)性結(jié)果的重視程度普遍高于陰性結(jié)果，所以當(dāng)時(shí)的文獻(xiàn)必然存在著偏向于陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)表偏倚。這點(diǎn)需要我們引以為戒，既要客觀公正地匯報(bào)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也要善于從多個(gè)方面發(fā)掘中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)所在，做到真正的中西合璧才能取得更好的療效。