王 翔 李建國 李志峰 呂明珠 張志敏 苗麗霞 宋亞君△

（1.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)總醫(yī)院，湖北 十堰 442000；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院，湖北 武漢430077）

膿毒血癥是因感染所引起的全身炎癥反應(yīng)，為臨床上常見的危重癥。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示［1］，全球每年有180萬以上的重癥膿毒血癥患者。該病進(jìn)展速度快、病死率高，若并發(fā)感染性休克病死率可高達(dá)80%，是重癥患者死亡的主要原因之一，因此膿毒血癥的治療一直是臨床研究熱點(diǎn)。雖然糖皮質(zhì)激素在重癥感染患者中的使用仍有一定的爭議，但有臨床病例對照研究結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素的使用可改善患者膿毒血癥預(yù)后。大量研究數(shù)據(jù)顯示對于膿毒血癥患者單純進(jìn)行抗感染治療遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，還應(yīng)同時(shí)關(guān)注對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)［2］。參附注射液主要由人參皂苷、烏頭堿等活性成分組成，具有較強(qiáng)的維持血壓、穩(wěn)定心率、減輕病理損傷等作用。目前已有研究證實(shí)參附注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥膿毒血癥可改善患者免疫功能、降低炎癥因子水平，但就該療法對N末端B型利鈉肽原 （NT-proBNP）和降鈣素原（PCT）水平的影響研究較少。近年的研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP和PCT水平與患者的預(yù)后關(guān)系密切［3］，因此本研究旨在進(jìn)一步探討參附注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對膿毒血癥的作用機(jī)制，為該療法的臨床使用提供更充分的理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：《內(nèi)科學(xué)》［4］中膿毒血癥的相關(guān)診斷；中醫(yī)辨證符合熱毒入營證；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病患本人或家屬知情同意并簽署知情同意書。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；存在免疫系統(tǒng)疾病者；半年內(nèi)使用免疫抑制劑者。

1.2 臨床資料 選取筆者所在醫(yī)院2017年5月至2018年5月于湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)總醫(yī)院就診的膿毒血癥患者90例進(jìn)行研究。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組各45例。對照組男性22例，女性23例；年齡30～75 歲，平均（44.53±3.44）歲；急性生理學(xué)與慢性健康評分Ⅱ15～26 分，平均（18.34±1.44）分。 觀察組男性23 例，女性 22 例；年齡 33～76 歲，平均（44.78±3.50）歲；急性生理學(xué)與慢性健康評分Ⅱ15～25分，平均（18.12±1.40）分。兩組患者在性別、年齡及急性生理學(xué)與慢性健康評分Ⅱ方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均參照《2016年膿毒血癥診療指南》［5］根據(jù)具體情況給予常規(guī)抗感染、30 mL/kg晶體液靜脈輸注液體復(fù)蘇、以碳酸氫鹽糾正酸中毒、以去甲腎上腺素穩(wěn)定血壓、呼吸支持、營養(yǎng)支持、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、藥物臟器保護(hù)等治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者接受氫化可的松治療（麗江映華生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113038）100 mg，臨用前以500 mL 5%葡萄糖注射液稀釋經(jīng)靜脈注射治療，每8小時(shí)治療1次，至患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定［CVP8～12mmHg，MAP≥65mmHg，尿量≥0.5 mL/（kg·h），SvO2≥0.7］后減量至 100 mg/d。治療6d后停藥，觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液［華潤三九（雅安）藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z51020664］治療，首次劑量予60 mL靜脈注射，后予以60 mL，以20 mL/h速度持續(xù)泵入，連用14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前及療程結(jié)束后抽取患者外周靜脈血對炎癥因子、NT-proBNP、PCT及單核細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)水平進(jìn)行檢測，并進(jìn)行療效評價(jià)及不良反應(yīng)發(fā)生情況分析。1）炎癥因子：包括白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α），以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由美國賽默飛世爾公司提供。2）NT-proBNP和PCT：采取化學(xué)免疫發(fā)光法檢測NT-proBNP；經(jīng)免疫發(fā)光法檢測PCT水平，相關(guān)檢測步驟按照試劑盒說明展開，試劑盒為儀器專用配套試劑。3）檢測兩組單核細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原DR位點(diǎn)（HLA-DR）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由美國賽默飛世爾公司提供。4）不良反應(yīng)發(fā)生情況：治療期間對皮疹、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)［6］擬定。痊愈：細(xì)菌學(xué)檢查、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體征及臨床癥狀均恢復(fù)正常。顯效：上述指標(biāo)中僅1項(xiàng)不達(dá)標(biāo)。無效：上述指標(biāo)不達(dá)標(biāo)項(xiàng)目1項(xiàng)以上。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組炎癥因子水平比較 見表1。治療后兩組TNF-α、IL-18、IL-10 水平均明顯降低（P＜0.05），且以觀察組降低更為顯著（P＜0.05）。

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組 別 時(shí) 間 TNF-α（μg/L）IL-18（ng/L） IL-10（ng/L）觀察組 治療前 55.33±3.17（n＝45） 治療后 26.43±1.36*△對照組 治療前 55.38±3.24 107.86±10.71 40.98±2.54 85.02±9.18*△ 31.07±1.02*△107.79±10.63 40.82±2.61（n＝45） 治療后 33.82±1.29*90.65±9.56* 37.67±1.54*

2.2 兩組PCT和NT-proBNP水平比較 見表2。治療后兩組PCT和NT-proBNP水平均低于治療前 （P＜0.05）；且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組HLA-DR水平比較 見表3。治療后，兩組HLA-DR水平均較治療前提升（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。對照組總有效率明顯低于觀察組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后PCT和NT-proBNP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后PCT和NT-proBNP水平比較（±s）

組 別 時(shí) 間 PCT（μg/L） NT-proBNP（pg/mL）觀察組 治療前 6.53±1.43 623.43±102.43（n＝45） 治療后 1.43±0.12*△ 223.43±57.53*△對照組 治療前 6.38±1.44 619.53±102.78（n＝45） 治療后 3.23±0.65* 301.33±60.42*

表3 兩組治療前后HLA-DR水平比較（μg/L，±s）

表3 兩組治療前后HLA-DR水平比較（μg/L，±s）

組 別 n 治療前 治療后觀察組 45 16.23±3.52 26.98±3.78*△對照組 45 16.69±3.85 20.96±3.91*

表4 兩組臨床療效比較（n）

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 對照組出現(xiàn)疑似藥物不良反應(yīng)3例（6.67%），包括皮膚瘙癢1例、便秘1例、心悸1例。觀察組出現(xiàn)疑似藥物不良反應(yīng)2例（4.44%），包括皮膚瘙癢1例、便秘1例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)停藥或降低使用量對癥處理后均得到控制。

3 討 論

膿毒血癥是機(jī)體在受病原微生物感染、創(chuàng)傷或休克等應(yīng)激狀態(tài)下而使機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激活、炎性分子瀑布式釋放而引起的全身性炎癥反應(yīng)［7］。該病病情進(jìn)展快、發(fā)展迅速，若得不到及時(shí)有效的救治可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒血癥而危及患者性命。目前對于膿毒血癥發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確，大部分學(xué)者傾向于認(rèn)為對于該病的治療應(yīng)從抑制炎癥介質(zhì)釋放、緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、改善凝血功能及恢復(fù)免疫功能等多方面著手。本次研究觀察組聯(lián)合應(yīng)用參附注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥患者，取得顯著效果，分析如下

3.1 降低患者早期炎癥因子水平 研究認(rèn)為［8-10］，過強(qiáng)的全身炎癥反應(yīng)是膿毒癥的重要病理機(jī)制，病原微生物感染促使機(jī)體大量產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，并通過級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體大量釋放炎癥介質(zhì)，其中IL-18是致炎因子，其經(jīng)作用于自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞等而對免疫功能造成損害；同時(shí)還參與炎癥、感染和細(xì)胞調(diào)節(jié)時(shí)的起始免疫反應(yīng)，其濃度降低有利于機(jī)體炎性反應(yīng)的減輕。IL-10在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膿毒血癥的發(fā)生和發(fā)展起到重要作用；而TNF-α濃度增高提示機(jī)體炎癥水平較高，可促進(jìn)大量毒素的釋放，刺激其他炎癥反應(yīng)的發(fā)生，惡化病情。參附注射液有效成分人參皂苷、烏頭類生物堿均可有效擴(kuò)張血管、增加血液灌流量，改善機(jī)體微循環(huán)，而有利于炎癥介質(zhì)被迅速吸收［11-12］。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參附注射液具有增強(qiáng)細(xì)胞代謝功能、清除自由基和減輕炎性反應(yīng)程度等作用，對多器官起到保護(hù)作用，抑制TNF-α等促炎癥因子的活化，還能促進(jìn)IL-10等抑炎癥因子的表達(dá)，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的目的。加上糖皮質(zhì)激素作為強(qiáng)有力的抗炎藥物，對機(jī)體炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用，從而達(dá)到治療膿毒癥的作用［13-16］。

3.2 膿毒血癥患者NT-proBNP濃度越高患者預(yù)后越差［17］本次研究中，觀察組NT-proBNP濃度低于對照組，除了氫化可的松發(fā)揮抗炎和抑制免疫等多種藥理作用外，參附注射液還發(fā)揮增強(qiáng)抗感染能力的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)［18］，參附注射液可改善膿毒癥大鼠血漿中的肌酸、花生四烯酸水平，同時(shí)還具有提高大鼠免疫功能和增強(qiáng)抗感染能力作用，兩者聯(lián)用發(fā)揮其協(xié)通作用，進(jìn)而減少NT-proBNP濃度。研究顯示［19］，PCT濃度與膿毒血癥患者預(yù)后相關(guān)，對膿毒血癥嚴(yán)重程度有預(yù)測價(jià)值。血漿PCT為降鈣素蛋白質(zhì)的前體，產(chǎn)生于甲狀腺C細(xì)胞，其濃度增高提升膿毒血癥病情惡化［20］。本研究中觀察組PCT濃度低于對照組。其原因是參附注射液療效作用，參附注射液中人參主要成分為人參皂苷，具有增強(qiáng)心肌、補(bǔ)元?dú)獾刃Ч?；而附子主要成分為烏頭類生物堿，具有抑制腎上腺素釋放、調(diào)節(jié)免疫力以及改善血液循環(huán)的作用，兩藥相配發(fā)揮益氣溫陽、振奮心陽等效；而氫化可的松則利用激素生理效應(yīng)，對下丘腦-垂體-腎上腺皮軸反饋抑制，促使膿毒血癥患者機(jī)體血液循環(huán)得到改善，消除炎性因子，從而達(dá)到改善患者預(yù)后的目的［21］。

3.3 促使HLA-DR表達(dá)增高 當(dāng)機(jī)體在受到嚴(yán)重感染時(shí)，機(jī)體炎性介質(zhì)大量釋放，單核細(xì)胞表面HLA-DR表達(dá)減少，無法發(fā)揮其抗原呈遞作用，免疫應(yīng)答受到抑制，增加機(jī)體感染易感性，疾病惡化。本次研究結(jié)果顯示觀察組HLA-DR水平提升，據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)［22］，參附注射液可抑制炎癥通路因子κB通路的活化，促使促炎因子和抗炎因子恢復(fù)平衡狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促使HLA-DR表達(dá)恢復(fù)。

綜上所述，參附注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素輔助治療膿毒血癥療效顯著，其作用機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)，提升免疫力，同時(shí)降低NT-proBNP及PCT水平，提升HLA-DR水平有關(guān)。