孫莎莎 郭曉笛 劉曉民 陳京龍

【摘要】 目的 探討射頻消融（RFA）術(shù)前和經(jīng)導管動脈化療栓塞（TACE）術(shù)前中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）對青年肝癌患者療效的影響。方法 回顧性分析47例青年肝癌患者的臨床資料并隨訪， 以NLR=3.09作為臨界值將患者分為NLR≥3.09組（21例）和NLR<3.09組（26例）。采用Log-rank單因素分析臨床病理因素對無進展生存時間（PFS）的影響， 采用Cox回歸模型進行多因素風險分析。結(jié)果 47例患者中位PFS時間為3.0個月（1.0～66.0個月）;其中NLR<3.09組中位PFS時間為5.0個月（1.0～66.0個月），?長于NLR≥3.09組的3.0個月（1.0～13.0個月）， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。單因素分析結(jié)果顯示：巴塞羅那（BCLC）分期、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血管侵犯、腫瘤最大徑、NLR與PFS有關(guān)（P<0.05）。根據(jù)單因素分析結(jié)果， 進一步用Cox回歸模型進行多因素分析， 發(fā)現(xiàn)NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期對PFS無明顯影響（P>0.05）， 腫瘤最大徑≥5 cm是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的獨立預測因素（P<0.05）。結(jié)論 微創(chuàng)治療前NLR≥3.09是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的危險因素， 腫瘤最大徑≥5 cm是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的獨立預測因素。

【關(guān)鍵詞】 中性粒細胞/淋巴細胞比值;肝癌;微創(chuàng)治療;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.01.003

【Abstract】 Objective? ?To discuss the influence of neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） on efficacy of young patients with liver cancer before radiofrequency ablation （RFA） and transcatheter arterial chemoembolization （TACE） preoperative. Methods? ?The clinical data of 47 patients with hepatocellular carcinoma were retrospectively analyzed and followed up. NLR=3.09 was taken as the cut-off value to divide patients into NLR≥3.09 group （21 cases） and NLR<3.09 group （26 cases）. Log-rank single factor analysis was used to analyze the effect of clinicopathological factors on progression-free survival （PFS）， and Cox regression model was used to analyze the risk of multiple factors. Results? ?The median PFS time of 47 patients was 3.0 months?（1.0～66.0 months）. The median PFS time in the NLR<3.09 group was 5.0 months （1.0～66.0 months）， which was longer than 3.0 months （1.0～13.0 months） in the NLR≥3.09 group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Univariate analysis showed that the stages of Barcelona （BCLC）， aspartate aminotransferase （AST）， vascular invasion， maximum diameter of tumors and NLR were associated with PFS （P<0.05）. According to the results of single factor analysis， the multivariate analysis was further performed by Cox regression model. It was found that NLR， AST， vascular invasion and BCLC staging had no significant effect on PFS （P>0.05）. The maximum diameter of tumors ≥5 cm was an independent predictor of the poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma（P<0.05）. Conclusion? ?NLR ≥3.09 before minimally invasive treatment is a risk factor for poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma. The maximum diameter of tumor ≥5 cm is an independent predictor of poor efficacy of minimally invasive treatment in young patients with hepatocellular carcinoma.

【Key words】 Neutrophil/lymphocyte ratio; Liver cancer; Minimally invasive treatment; Efficacy

原發(fā)性肝癌是全球最常見惡性腫瘤之一， 位居腫瘤相關(guān)性死亡的第三位[1]。在我國青年肝癌患者具有特殊性， 其發(fā)病隱匿、進展快、預后差， 多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已失去了手術(shù)機會， 往往以微創(chuàng)治療如RFA、TACE為主要治療[2]。系統(tǒng)性炎癥反應在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中具有重要的作用。系統(tǒng)炎癥反應通過上調(diào)細胞因子促進血管增殖、DNA損傷和腫瘤侵犯[3]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio， NLR）是系統(tǒng)性炎癥指標之一， 可以作為乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌等惡性腫瘤的治療及預后的預測因子[4]。有報道NLR在原發(fā)性肝癌中能有效預測TACE及根治性切除術(shù)后的腫瘤復發(fā)風險[5， 6]。但針對NLR與青年肝癌患者接受微創(chuàng)治療療效關(guān)系的研究較少， 故本研究回顧性分析本院進行微創(chuàng)治療的47例青年肝癌患者（<45歲）臨床資料。根據(jù)治療前外周血NLR不同進行分組， 探討NLR對接受微創(chuàng)治療的青年肝癌患者療效的影響， 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集北京地壇醫(yī)院2008年12月～2016年7月行微創(chuàng)治療（TACE和RFA）的47例青年肝癌患者的臨床資料。所有研究對象均為按照原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）， 經(jīng)臨床、影像學、實驗室檢查或病理綜合診斷的原發(fā)性肝癌患者。其中男44例， 女3例;年齡30～44歲， 中位年齡40歲。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性43例（91.5%）;所有腫瘤病灶最大直徑≥5 cm 26例（55.3%）。根據(jù)BCLC分期標準：24例（51.1%）B期， 23例（48.9%）C期。納入本研究的所有患者治療前1周體溫正常， 無明顯感染灶， 外周血白細胞總數(shù)未超過正常值上限。根據(jù)外周血NLR值與總生存時間建立受試者工作特征曲線（ROC）， 曲線下面積為0.681， 當NLR=3.09時， Youden指數(shù)最大， 其敏感性為67%， 特異性為73%。以NLR=3.09作為臨界值分為NLR≥3.09組（21例）和NLR<3.09組（26例）。

1. 2 方法 回顧性分析并比較兩組患者性別、乙型肝炎表面抗原、甲胎蛋白（AFP）、肝硬化、肝功能、腫瘤大小、血管侵犯、巴塞羅那分期、病理學資料等， 計算兩組1、3、5年無進展生存率及無進展生存期。從微創(chuàng)治療后第1天起開始隨訪， 治療后前半年每個月復查1次腹部CT或磁共振成像（MRI）、AFP、生化及胸部X片， 半年后每3個月復查1次。未能按時復查者則電話隨訪。隨訪時間1～86個月， 中位隨訪時間14個月， 隨訪截止日期為2017年12月。無進展生存時間（progress free survival， PFS）即計算從治療開始到疾病進展或者發(fā)生任何原因死亡的時間間隔。分析不同NLR患者PFS時間及PFS的影響因素。

1. 3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù) ± 標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗;生存分析采用Kaplan-Meier生存曲線， 差異性分析使用Log-rank檢驗， 中位PFS比較采用符號秩檢驗;通過Cox比例風險回歸模型確定獨立影響因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 不同NLR患者PFS分析 47例患者中位PFS時間為3.0個月（1.0～66.0個月）;其中NLR<3.09組中位PFS時間為5.0個月（1.0～66.0個月）， 長于NLR≥3.09組的3.0個月（1.0～13.0個月）， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。47例患者的1、3、5年無進展生存率分別為17.0%（8/47）、6.4%（3/47）、2.1%（1/47）， NLR<3.09組1、3、5年無進展生存率分別為26.9%（7/26）、11.5%（3/26）、3.8%（1/26）， NLR≥3.09組1、3、5年無進展生存率分別為4.8%（1/21）、0、0， 經(jīng)Log-rank檢驗， 兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2. 2 PFS的影響因素分析 為了確定PFS的影響因素， 對NLR及各項臨床病理參數(shù)進行單因素分析和Cox回歸模型評估， 單因素分析結(jié)果顯示：BCLC分期、AST、血管侵犯、腫瘤最大徑、NLR與PFS有關(guān)（P<0.05）。見表1。根據(jù)單因素分析結(jié)果， 進一步用Cox回歸模型進行多因素分析， 發(fā)現(xiàn)NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期對PFS無明顯影響（P>0.05）， 腫瘤最大徑≥5 cm是青年肝癌患者微創(chuàng)治療療效不佳的獨立預測因素（P<0.05）。見表2。

3 討論

NLR作為反映機體炎性與機體抗腫瘤免疫狀態(tài)之間平衡的一個指標， 近年來不少研究[7-16]報道高水平的NLR可以促進肝癌的復發(fā)。本研究回顧性分析了47例采用微創(chuàng)治療的青年肝癌患者的臨床資料， 分析NLR、臨床病理特征與PFS之間的關(guān)系。結(jié)果顯示：NLR≥3.09組的中位PFS時間3.0個月短于NLR<3.09組的5.0個月， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。NLR<3.09組1、3、5年無進展生存率分別為26.9%（7/26）、11.5%（3/26）、3.8%（1/26）， NLR≥3.09組1、3、5年無進展生存率分別為4.8%（1/21）、0、0， 經(jīng)Log-rank檢驗， 兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?？紤]到本研究中患者例數(shù)偏少， 導致NLR≥3.09組3、5年無進展生存率計算存在偏倚。但該結(jié)果已經(jīng)提示微創(chuàng)治療前低NLR青年肝癌患者接受微創(chuàng)治療后出現(xiàn)疾病進展時間較高NLR者長。

本研究單因素分析顯示微創(chuàng)治療前NLR≥3.09、AST≥80U/L、腫瘤最大徑≥5 cm、血管侵犯及BCLC分期晚與青年肝癌患者的PFS縮短有關(guān)（P<0.05）， 因此以上因素為青年肝癌患者接受微創(chuàng)治療效果不佳的危險因素。進一步應用Cox回歸模型進行多因素分析， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)NLR、AST、血管侵犯、BCLC分期對PFS無明顯影響（P>0.05）， 而腫瘤最大徑仍對該類患者的PFS有顯著影響（P<0.05）， 即腫瘤最大徑≥5 cm可以獨立預測行微創(chuàng)治療的青年肝癌患者的療效不佳。Taussig等[17]對86例接受了TACE術(shù)或放射性栓塞術(shù)的肝癌患者進行統(tǒng)計學分析， 結(jié)果表明NLR>3的患者疾病的控制程度更差， NLR>3是腫瘤早期進展的最好的預測指標。Li等[18]回顧性分析了采用熱消融治療的506例復發(fā)性肝細胞肝癌患者的臨床資料， 統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)熱消融治療前NLR<2.14組的1、3年復發(fā)率顯著低于NLR≥2.14組（20.7%VS57.9%， 31.6% VS 82.5%），?差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）， 認為熱消融前NLR是復發(fā)性肝癌患者復發(fā)的獨立預測因子。本研究與文獻中出現(xiàn)了類似的結(jié)果， 即NLR是肝癌治療效果的影響因素。但由于研究對象不完全相同， NLR界值不同， 本研究并未得出高NLR可獨立預測青年肝癌患者微創(chuàng)治療效果不佳的結(jié)論， 只是認為治療前高NLR是青年肝癌微創(chuàng)療效不佳的危險因素。NLR的預測價值需要未來大樣本、多中心前瞻性隨機研究來探索和證實。

綜上所述， 微創(chuàng)治療前NLR≥3.09是青年肝癌患者微創(chuàng)療效不佳的影響因素， 且腫瘤最大徑≥5 cm可以獨立預測該類患者微創(chuàng)治療的療效不佳。

參考文獻

[1] Ji F， Fu SJ， Shen SL， et al. The prognostic value of combined TGF-β1 and ELF in hepatocellular carcinoma. BMC Cancer， 2015， 15（1）：116.

[2] 楊學剛， 許國輝， 吳戈. 青年肝癌介入治療研究進展. 腫瘤預防和治療， 2012， 25（4）：263-266.

[3] Ferrucci PF， Gandini S， Battaglia A， et al. Baseline neutrophil-to-lymphocyte ratio is associated with outcome of ipilimumab-treated metastatic melanoma patients. Br J Cancer， 2015， 112（12）：1904-1910.

[4] Lué A， Serrano MT，? Bustamante FJ， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival in European patients with hepatocellular carcinoma administered sorafenib. Oncotarget， 2017， 61（8）：103077-103086.

[5] McNally ME， Martinez A，? Khabiri H， et al. Inflammatory markers are associated with outcome in patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing transarterial chemoembolization. Ann Surg Oncol， 2013， 20（3）：923-928.

[6] Sullivan KM，? Groeschl RT， Turaga KK， et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellularcarcinoma：a Western perspective. J Surg Oncol， 2014， 109（2）：95-97.

[7] Casadei Gardini A， Scarpi E， Faloppi L， et al. Immune inflammation indicators and implication for immune modulation strategies in advanced hepatocellular carcinoma patients receiving sorafenib. Oncotarget， 2016， 7（41）：67142-67149.

[8] Terashima T， Yamashita T， Iida N， et al. Blood neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor in patIents with advanced hepatocellular carcinoma treated with hepatic arterial infusion chemotherapy. Hepatol Res， 2015， 45（9）：949-959.

[9] 袁琳， 萬磊， 陳佳佳，等. 術(shù)前TTV、NLR及HBV-DNA定量對預測肝癌術(shù)后復發(fā)的價值. 現(xiàn)代消化及介入診療， 2015（2）：99-102.

[10] 汪國營， 楊揚， 張琪，等. 肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)的影響. 中華醫(yī)學雜志， 2011， 91（22）：1519-1522.

[11] 李金鵬， 胡善亮， 陳華， 等. NLR對肝癌TACE患者預后影響的分析. 中華腫瘤防治雜志， 2013， 20（7）：522-525.

[12] 馬曉路，? 吳炯，? 周琰， 等. 術(shù)前中性粒細胞/淋巴細胞比值對肝細胞肝癌根治性切除術(shù)后腫瘤早期復發(fā)的影響. 檢驗醫(yī)學， 2016， 31（10）：863-868.

[13] 張遠標， 盧毅， 吳偉頂，等. 術(shù)前中性粒細胞/淋巴細胞比值在甲胎蛋白陰性肝細胞肝癌術(shù)后復發(fā)中的預測價值. 中華普通外科雜志， 2016， 31（5）：387-390.

[14] 汪國營， 李華， 張琪， 等. 一種預測肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復發(fā)的術(shù)前評分模型. 中華肝膽外科雜志， 2012， 18（5）：325-329.

[15] 王衛(wèi). 肝癌肝移植受者術(shù)前粒淋比對受者預后影響的研究. 浙江大學， 2014.

[16] 左宏平， 周瑜， 盧震輝. 外周血相關(guān)參數(shù)對肝癌預后評估價值的研究進展. 中國衛(wèi)生標準管理， 2017， 8（19）：78-80.

[17] Taussig MD， Irene Koran ME， Mouli SK， et al. Neutrophil to Lymphocyte Ratio Predicts Disease Progression Following Intra-Arterial Therapy of Hepatocellular Carcinoma. HPB （Oxford）， 2017， 19（5）：458-464.

[18] Li X， Han Z， Cheng Z， et al. Preoperative Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio Is a Predictor of Recurrence following Thermal Ablation for Recurrent Hepatocellular Carcinoma： A Retrospective Analysis. PLOS ONE， 2014， 9（10）： e110546.

[收稿日期：2018-08-14]