步長腦心通膠囊具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效，主要用于治療氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致的中風(fēng)諸癥及冠心病心絞痛等。目前的許多研究表明腦心通膠囊能夠有效治療高脂血癥。本研究對步長腦心通膠囊治療高脂血癥的療效及安全性進(jìn)行評價，希望提供更有效的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial， RCT)。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為高脂血癥的病人[1]，診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹總膽固醇(TC)≥5.18 mmol/L，三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.37 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.04 mmol/L，符合上述任何一項即可。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組使用步長腦心通膠囊(咸陽步長制藥有限公司生產(chǎn))，每日3次，每次2～4粒，合并或不合并使用其他藥物；對照組分別為單獨使用西藥或結(jié)合常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 血脂總療效[2]、血脂水平、安全性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；未提及隨機(jī)分組；納入診斷不符；資料不完整；結(jié)局指標(biāo)不符。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、MedLine等英文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為Hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Buchang Naoxintong；BCNXT；randomized controlled trial。中文檢索詞為：高脂血癥；血脂；高膽固醇血癥；高甘油三酯血癥；步長腦心通；步長腦心通膠囊；隨機(jī)對照試驗。檢索時限從建庫至2017年8月20日。

1.3 評價方法

1.3.1 文獻(xiàn)提取 由兩名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，并根據(jù)Cochrane Handbook指南對文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取和質(zhì)量評估，并進(jìn)行交叉核對，如有爭議，則與第3位研究者討論解決。

1.3.2 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版本軟件。二分類變量(計數(shù)資料)采用相對危險度(RR)，計量資料采用加權(quán)均方差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量。多個研究結(jié)果間采用χ2檢驗進(jìn)行分析。若各研究間存在同質(zhì)性較大(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；若各研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1，I2≥50%)，則進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型并分析其原因。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 初步檢索得到378篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入35篇RCT[3-37]，共3 855例受試者，其中試驗組1 965例，對照組1 890例。研究地點均在中國，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見表1)

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(見表2)

2.4 療效及安全性分析

2.4.1 血脂總療效改善率 有9項研究[3-11]進(jìn)行了步長腦心通膠囊血脂總療效改善率的比較，異質(zhì)性檢驗顯示P=0.24，I2=23%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta分析結(jié)果顯示，步長腦心通膠囊的血脂總療效高于單獨西藥或常規(guī)治療[RR=1.21， 95%CI(1.15， 1.28)，P<0.000 01]。詳見圖2。

2.4.2 治療后TC水平比較 有32個試驗[3-6，8-35]進(jìn)行比較，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.000 01，I2=93%， 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，并根據(jù)受試者納入條件是否合并其他診斷進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大。合并分析顯示，步長腦心通膠囊治療后TC水平低于單獨西藥或常規(guī)治療[WMD=-0.77， 95%CI(-0.91， -0.64)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖2 步長腦心通膠囊治療后血脂總療效的評價

圖3 步長腦心通膠囊治療后TC水平的評價

2.4.3 治療后TG水平比較 有32個試驗[3-6，8-35]進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)受試者納入條件是否合并其他診斷進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大。合并分析顯示，步長腦心通膠囊治療后TG水平低于單獨西藥或常規(guī)治療[WMD=-0.58， 95%CI(-0.68， -0.48)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 步長腦心通膠囊治療后TG水平的評價

2.4.4 治療后HDL-C水平比較 有30個試驗[3，4，6，10-36]進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.000 01，I2=98%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)受試者納入條件是否合并其他診斷進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大。在納入診斷僅為高脂血癥的研究中，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.12， 95%CI(-0.02， 0.25)，P=0.09]，與徐國平[13]、趙楊等[15]的研究結(jié)果有關(guān)，也可能與該亞組文獻(xiàn)數(shù)量少有關(guān)。合并分析顯示，步長腦心通膠囊治療后HDL-C水平高于單獨西藥或常規(guī)治療[WMD=0.20， 95%CI(0.13， 0.27)，P<0.000 01]。詳見圖5。

2.4.5 治療后LDL-C水平比較 有30個試驗[3，4，6，10-36]進(jìn)行了比較，異質(zhì)性檢驗顯示，P<0.000 01，I2=94%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)受試者納入條件是否合并其他診斷進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，各亞組的異質(zhì)性仍大。合并分析顯示，步長腦心通膠囊治療后LDL-C水平低于單獨西藥或常規(guī)治療[WMD=-0.58， 95%CI(-0.73， -0.43)，P<0.000 01]。詳見圖6。

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 有17個試驗[5-12，14-15，18，20-22，24，30，37]進(jìn)行了比較。異質(zhì)性檢驗顯示，P=0.08，I2=40%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.85， 95%CI(0.58， 1.24)，P=0.40]。詳見圖7。

圖5 步長腦心通膠囊治療后HDL-C水平的評價

3 討 論

本研究納入的文獻(xiàn)均來自國內(nèi)，質(zhì)量較低，均為期刊發(fā)表的文章，可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)均為近10年所發(fā)表，對照組為常規(guī)治療或常用降脂藥物，具有代表性。除個別文獻(xiàn)[4-5，7，14，17，22，32，36]明確隨機(jī)方法外，大多僅提及隨機(jī)分組而未描述具體方法。多數(shù)文獻(xiàn)未提及盲法，可能存在實施偏倚。各研究的地點、時間、人群以及藥物、劑量、治療時間的不同可能對結(jié)果產(chǎn)生影響，擴(kuò)大異質(zhì)性。納入標(biāo)準(zhǔn)僅為高脂血癥的文獻(xiàn)較少，多為合并冠心病、2型糖尿病、高血壓、腦梗死等其他診斷，故所結(jié)合常規(guī)治療在藥物選擇上存在不同，對異質(zhì)性產(chǎn)生較大影響，建議對原發(fā)性高脂血癥的相關(guān)研究進(jìn)行補(bǔ)充。因?qū)φ账幬锒酁槌Ｓ媒抵魉?，結(jié)合或不結(jié)合常規(guī)治療，且部分文獻(xiàn)未明確描述常規(guī)治療的具體藥物，故在出現(xiàn)異質(zhì)性較大進(jìn)行亞組分析的情況時無法根據(jù)對照藥物的不同進(jìn)行亞組區(qū)分，故根據(jù)研究納入受試者是否合并其他診斷進(jìn)行區(qū)分，且仍異質(zhì)性較大。在對各研究進(jìn)行逐一敏感性分析的過程中，未發(fā)現(xiàn)個別文獻(xiàn)對異質(zhì)性產(chǎn)生較大影響。

在血脂總療效的評價中，步長腦心通膠囊結(jié)合或不結(jié)合其他藥物與對照組相比療效較好，且異質(zhì)性較低，結(jié)果具有說服力。在治療后HDL-C水平的比較中，納入診斷僅為高脂血癥的研究中兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)過敏感性分析，認(rèn)為與徐國平[13]、趙楊等[15]的研究結(jié)果有關(guān)，但結(jié)合合并分析結(jié)果，也可能與該亞組文獻(xiàn)數(shù)量少有關(guān)。在TC、TG、LDL-C的比較中，結(jié)果均顯示步長腦心通膠囊具有更佳療效，但研究整體異質(zhì)性較大，結(jié)論有待進(jìn)一步深入論證。不良反應(yīng)發(fā)生率的研究較多，異質(zhì)性低，說明步長腦心通膠囊與其他治療手段間的安全性無明顯差異。

圖6 步長腦心通膠囊治療后LDL-C水平的評價

圖7 步長腦心通膠囊不良反應(yīng)發(fā)生率的評價

本研究對步長腦心通膠囊治療高脂血癥的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)客觀的收集及評價，為臨床決策提供了依據(jù)，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的研究增加說服力。步長腦心通膠囊治療高脂血癥療效明顯，對TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善均較有效，不良反應(yīng)發(fā)生率未見與其他藥物有明顯差異，推薦臨床應(yīng)用于高脂血癥的治療，并建議補(bǔ)充原發(fā)性高脂血癥及更多高質(zhì)量的相關(guān)研究。