劉文靜 尹曙明 季大年 黃仁翔 保志軍

研究［1］發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生與幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染具有相關(guān)性，且H.pylori感染相關(guān)胃黏膜病變會(huì)增加結(jié)直腸腺瘤（CRA）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［2］，但另一些研究［3-5］的結(jié)果卻與此相反。本研究收集2013年1月—2014年12月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科和在體檢中心擬行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查的486例受檢者的資料，進(jìn)行回顧性研究，探討CRA與H.pylori感染的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象和分組 本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所納入的研究對(duì)象均為成年人，均經(jīng)本人簽署知情同意書(shū)?；仡櫺允占?013年1月1日—2014年12月31日于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科門(mén)診就診患者，以及在體檢中心同時(shí)行胃鏡、結(jié)腸鏡檢查者的相關(guān)資料，共486例。排除既往存在明確胃腸道腫瘤史；因其他系統(tǒng)惡性腫瘤有放射或化學(xué)治療史、生物治療史，其他針對(duì)腫瘤的特殊治療史；合并炎癥性腸?。↖BD）、腸結(jié)核、貝赫切特綜合征等其他腸道病變；合并自身免疫性疾病需長(zhǎng)期用藥的患者。結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)息肉且病理學(xué)檢查為CRA者242例，納入腺瘤組；結(jié)腸鏡檢查陰性者244例，納入對(duì)照組。

1.2 檢查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn) 胃腸鏡檢查儀器分別為奧林巴斯CF-260電子胃鏡和奧林巴斯CF-260電子結(jié)腸鏡。胃腸鏡檢查均由主治醫(yī)師進(jìn)行操作，胃鏡檢查時(shí)間＞6 min，結(jié)腸鏡退鏡觀察時(shí)間＞12 min。胃鏡檢查行常規(guī)活組織檢查（以下簡(jiǎn)稱(chēng)活檢），結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變均行活檢。

H.pylori檢測(cè)方法包括快速尿素酶試驗(yàn)（RUT）和13C-尿素呼氣試驗(yàn)（13C-UBT），兩者中任意1項(xiàng)結(jié)果陽(yáng)性即判斷為H.pylori現(xiàn)癥感染。根據(jù)《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)（2012，上海）》［6］，本研究將胃黏膜病變分為4類(lèi)，由低級(jí)別到高級(jí)別依次為慢性非萎縮性胃炎、胃黏膜萎縮、胃黏膜腸化生、胃黏膜上皮內(nèi)瘤變。若存在多種胃黏膜病變，則以較高級(jí)別為準(zhǔn)。根據(jù)美國(guó)結(jié)直腸癌多協(xié)會(huì)工作組2012年更新的指南［7］，將CRA分為低危腺瘤和高危腺瘤（ACRA）。

1.3 比較項(xiàng)目 比較兩組不同性別、年齡患者的H.pylori感染率。根據(jù)CRA發(fā)生的部位［右半結(jié)腸（回盲瓣至橫結(jié)腸肝區(qū)之間部位）、橫結(jié)腸（橫結(jié)腸肝曲至脾區(qū)的部位）、左半結(jié)腸（橫結(jié)腸脾區(qū)至直腸）］、腺瘤最大徑（≥1 cm或＜1 cm）、腺瘤數(shù)量（≥3個(gè)或＜3個(gè)）、病理分型（管狀腺瘤或含絨毛腺瘤）、是否為ACRA，將腺瘤組進(jìn)一步分組，比較各亞組的H.pylori感染率。比較伴或不伴胃黏膜病變的H.pylori感染患者的CRA和ACRA發(fā)生率，進(jìn)而分析與CRA發(fā)生相關(guān)的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)計(jì)算各因素的OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 腺瘤組男147例、女95例，平均年齡為（60.71±8.08）歲；對(duì)照組男155例、女89例，平均年齡為（60.35±4.32）歲。兩組間患者的性別構(gòu)成和平均年齡的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。腺瘤組行胃腸鏡檢查的原因主要為胃腸道癥狀，其中腹痛85例（占35.1%），黑便21例，腹脹11例，反酸噯氣10例，腹瀉8例，消瘦4例；47例為胃潰瘍或腫瘤標(biāo)志物水平升高；其余56例為健康體格檢查。對(duì)照組中232例因健康體格檢查行胃腸鏡檢查，其余12例因胃腸道或其他系統(tǒng)癥狀行胃腸鏡檢查。

2.2 CRA與H.pylori感染關(guān)系的分析

2.2.1 腺瘤組與對(duì)照組H.pylori感染率的比較 腺瘤組患者的H.pylori感染率為25.6%（62/242），顯著高于對(duì)照組的 10.2%（25/244，χ2＝19.090，P＜0.01）。在＜60歲的人群中，腺瘤組H.pylori感染率為34.1%（27/79），顯著高于對(duì)照組的 8.1% （13/161，χ2＝25.991，P＜0.01）；在≥60歲的人群中，腺瘤組的H.pylori感染率為21.5%（35/163），與對(duì)照組的14.5%（12/83）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝2.253，P＞0.05）。在男性人群中，腺瘤組的H.pylori感染率為18.4%（27/147），顯著高于對(duì)照組的10.3%（16/155，χ2＝4.000，P＜0.05）；在女性人群中，腺瘤組的H.pylori感染率為36.8%（35/95），顯著高于對(duì)照組的10.1%（9/89，χ2＝18.042，P＜0.01）。

2.2.2 不同臨床病理特征的CRA患者H.pylori感染率比較 最大徑≥1 cm的CRA患者的H.pylori感染率顯著高于最大徑＜1 cm者（P＜0.05）；不同部位、不同腺瘤數(shù)量、病理分型、是否為ACRA的CRA患者的H.pylori感染率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3 CRA與H.pylori感染及其相關(guān)胃黏膜病變的關(guān)系 以不伴H.pylori感染且不伴胃黏膜病變者為參照，H.pylori感染伴胃黏膜腸化生者發(fā)生CRA的危險(xiǎn)度增高（OR＝4.431，95%CI為1.913～10.263，P＜0.01），H.pylori感染伴胃黏膜腸化生者發(fā)生ACRA的危險(xiǎn)度亦增高（OR＝4.074，95%CI為1.886～8.803，P＜0.01）；而H.pylori感染伴胃黏膜萎縮或伴上皮內(nèi)瘤變與CRA和ACRA的發(fā)生均無(wú)相關(guān)性（P值均＞0.05）。見(jiàn)表2、3。

表1 不同臨床病理特征的CRA患者H.pylori感染率比較

表2 CRA與H.pylori感染及其相關(guān)胃黏膜病變的關(guān)系

表3 ACRA與H.pylori感染及其相關(guān)胃黏膜病變的關(guān)系

3 討 論

影響結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的因素較多，包括性別、年齡、飲食習(xí)慣、家族史、體力活動(dòng)、IBD病史等。隨著對(duì)H.pylori與結(jié)直腸腫瘤研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)兩者可能具有一定的相關(guān)性。Zhang等［8］的大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生與H.pylori感染具有相關(guān)性（OR＝1.3，95%CI為1.1～1.5），且發(fā)生在左半結(jié)腸與早期關(guān)系更明顯。Wang等［9］的一項(xiàng)meta分析發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染可增高CRA 65%～90%的風(fēng)險(xiǎn)，增高結(jié)直腸癌20%～49%的風(fēng)險(xiǎn)，且與絨毛狀腺瘤相關(guān)，與管狀腺瘤的關(guān)系更密切。Thorburn等［10］的研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染引起的高促胃液素血癥使罹患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍（OR＝3.9，95%CI為1.5～9.8），Georgopoulos等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，伴H.pylori感染者罹患結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是不伴H.pylori感染者的3.2倍（OR＝3.2，95%CI為1.4～7.5）。本研究中，CRA患者的H.pylori現(xiàn)癥感染率為非CRA患者的2.5倍?；陧n國(guó)地區(qū)的一項(xiàng)大規(guī)模研究［12］發(fā)現(xiàn)，在40～49歲年齡段，CRA組的H.pylori感染率顯著高于對(duì)照組（P＜0.001），而其他年齡段CRA組與對(duì)照組間H.pylori感染率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，在＜60歲的人群中腺瘤組與對(duì)照組的H.pylori感染率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在≥60歲的人群中的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與老年人群H.pylori感染率較低影響分析有關(guān)。本研究亦發(fā)現(xiàn)在女性和男性人群中CRA患者的H.pylori感染率均顯著高于對(duì)照組，女性人群中CRA患者的H.pylori感染率更高。Fujimori等［13］的研究結(jié)果與本研究一致，雖然雌、孕激素被認(rèn)為可降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但卻發(fā)現(xiàn)感染H.pylori的女性發(fā)生結(jié)直腸腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高，相關(guān)機(jī)制未見(jiàn)詳述。在此考慮可能與女性研究對(duì)象的年齡較大，失去了足量雌激素對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用有關(guān)。

H.pylori感染可能通過(guò)以下3方面促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。① 促進(jìn)促胃液素釋放引起腸黏膜過(guò)度增生。早在1997年 Renga等［14］提出H.pylori感染會(huì)引起血促胃液素水平升高，促胃液素作為促生長(zhǎng)激素可使腸黏膜過(guò)度增生，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。② 分泌毒性蛋白刺激機(jī)體的免疫和炎性反應(yīng)。H.pylori作為胃部定植菌，Soylu等［15］通過(guò)免疫組織化學(xué)在21.6%的結(jié)腸息肉患者的結(jié)腸黏膜標(biāo)本中分離出H.pylori；Jones等［16］通過(guò)對(duì)176例結(jié)腸黏膜樣本的分析發(fā)現(xiàn)，在CRA和結(jié)直腸癌患者腸黏膜中分離出H.pylori的比例分別是15.3%和16.9%，而在正常標(biāo)本中僅為1.7%。以上發(fā)現(xiàn)提示H.pylori可能隨胃腸道食物游走，遷移至腸道黏膜表面，且分泌毒性蛋白可直接作用于腸黏膜或刺激機(jī)體產(chǎn)生炎性反應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，此現(xiàn)象也許可以解釋本研究中較大腺瘤者的H.pylori感染率較高。Cag A作為一種抗原性蛋白刺激機(jī)體釋放過(guò)量的炎性介質(zhì)，尤其是具有促進(jìn)腸黏膜過(guò)度增生的細(xì)胞因子IL-8［17］，而長(zhǎng)期低度炎性反應(yīng)刺激被認(rèn)為是結(jié)腸腫瘤發(fā)生的機(jī)制之一，而Cag A也可通過(guò)促進(jìn)促胃液素的釋放而促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。有研究［18］通過(guò)檢測(cè)血清中Cag A抗體的方法證實(shí)Cag A對(duì)結(jié)直腸腫瘤發(fā)生的促進(jìn)作用。③ 引起腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂。H.pylori感染引起的胃黏膜萎縮使胃酸分泌減少，改變腸道的酸堿度，引起腸道微生態(tài)紊亂，進(jìn)而可能促進(jìn)腸道腫瘤的發(fā)生［19］。董紅霞［20］發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染人群的腸道菌群多樣性較未感染者低，且H.pylori感染可使腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等益生菌群的比例明顯降低。

本研究發(fā)現(xiàn)，CRA和ACRA的發(fā)生可能與H.pylori感染及其相關(guān)的胃黏膜腸化生有關(guān)，為上海地區(qū)CRA與H.pylori感染的關(guān)系研究提供了臨床依據(jù)。但本研究是單中心回顧性研究，樣本量有限且存在一定的混雜因素，故仍需大樣本多中心前瞻性研究在校正其他混雜因素后進(jìn)一步驗(yàn)證。