浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 杭州 310006

弱視是指眼部無明顯器質(zhì)性病變、以功能性因素為主引起的遠(yuǎn)視力≤0.8，并且不能矯正的常見眼病。國(guó)外報(bào)道其發(fā)病率為1%～4%[1]，國(guó)內(nèi)約為3%[2]。弱視的治療效果與年齡密切相關(guān)，年齡越小療效越好，反之則較差，14歲后則治愈基本無望[3]。目前，一般將年齡超過9歲的弱視患兒視為大齡弱視。以往認(rèn)為大齡兒童視覺發(fā)育已經(jīng)成熟，弱視治愈的概率很低，所以大齡兒童弱視一向被視為療效差、治療難的棘手問題，臨床上對(duì)大齡兒童弱視的治療往往持消極態(tài)度，甚至建議放棄治療。由于種種原因，我國(guó)基層單位及廣大農(nóng)村，弱視患兒往往初診年齡較大，臨床所見大齡弱視患兒不在少數(shù)，所以尋找一種延長(zhǎng)弱視患兒的視覺系統(tǒng)敏感期。改善大齡弱視患兒視力的方法，是臨床亟待解決的問題。

六味地黃丸是臨床上常用的滋補(bǔ)腎陰中藥復(fù)方，主要用于治療肝腎陰虛引起的各種疾病，在眼科臨床上常用于肝腎不足引起的流淚癥、白澀癥和青風(fēng)內(nèi)障等的治療。本研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用六味地黃丸聯(lián)合綜合訓(xùn)練治療40例大齡弱視患兒，取得較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選擇2015年1月至2017年1月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科門診就診的大齡弱視患兒共40例，其中男23例、女17例；年齡9～14歲，平均（10.87±1.18）歲。所有患兒均為單眼、遠(yuǎn)視、復(fù)性遠(yuǎn)視散光或混合性遠(yuǎn)視散光弱視，最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）0.3～0.6。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科分會(huì)斜視與小兒眼科學(xué)組制定的《弱視診斷專家共識(shí)（2011年）》[4]診斷和篩選患兒，選擇眼部無器質(zhì)性病變、以功能性因素為主引起遠(yuǎn)視力≤0.8且不能矯正者。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）項(xiàng)目組成員所在醫(yī)院眼科門診患兒，年齡 9～14歲，男女不限；（2）符合弱視診斷標(biāo)準(zhǔn)，單眼弱視，弱視類型為屈光不正型（遠(yuǎn)視、復(fù)性遠(yuǎn)視散光或混合性遠(yuǎn)視散光、屈光參差）者，患兒注視性質(zhì)均為中心注視，無顯性斜視，既往從未戴鏡，從未進(jìn)行過弱視治療；（3）受試者同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能遵醫(yī)囑治療者；（2）不能按時(shí)復(fù)診、隨訪者；（3）眼部有器質(zhì)性病變者；（4）伴有全身重要器官系統(tǒng)疾病者，如血液系統(tǒng)疾病、肝腎疾病等；（5）對(duì)本研究中的藥物成分過敏者。

1.1.5 中止、刪除標(biāo)準(zhǔn) （1）療程未結(jié)束而出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（2）不遵守醫(yī)囑者；（3）在臨床實(shí)驗(yàn)過程中不愿意繼續(xù)參與臨床實(shí)驗(yàn)，向研究者提出中止臨床實(shí)驗(yàn)要求者。

1.2 治療前準(zhǔn)備 所有患兒均先進(jìn)行散瞳驗(yàn)光，以10g·L-1的阿托品眼膏滴眼，3次/d，3d后再次進(jìn)行檢影驗(yàn)光，3周復(fù)驗(yàn)。入組患兒為隱性外斜視，采用負(fù)球鏡聯(lián)合正柱鏡（散光），用負(fù)球鏡足矯控制患兒外斜視發(fā)展，或采用正球鏡聯(lián)合負(fù)柱鏡（散光）的矯正方法，原則上盡可能矯正散光，使兩條焦線盡可能靠近，在視網(wǎng)膜上形成最小的彌散圈。對(duì)合并有調(diào)節(jié)性內(nèi)斜視的患兒予正球鏡足矯；散瞳驗(yàn)光下矯正視力更好的患兒予正球鏡足矯；散瞳驗(yàn)光和小瞳驗(yàn)光差異較大且小瞳驗(yàn)光下矯正視力更好的患兒，予散瞳驗(yàn)光減少正球鏡度數(shù)0.75～1.25DS配鏡。所有患兒均每5個(gè)月進(jìn)行一次散瞳驗(yàn)光，度數(shù)變化大于0.50DS調(diào)整配鏡。采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表，按弱視程度分為：輕度弱視（矯正視力為 0.8～0.6）、中度弱視（矯正視力為 0.5～0.2）、重度弱視（矯正視力＜0.1）[5]。

1.3 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組行常規(guī)治療：（1）遮蓋治療：?jiǎn)窝廴跻暤幕純好恐苷谏w健眼6d，打開1d，防止遮蓋治療對(duì)健眼產(chǎn)生不良影響；治療依從性較差的患兒選擇藥物壓抑療法，健眼予10g·L-1阿托品滴眼液滴眼，1次/d，并戴全矯鏡片。（2）戴鏡：每周2次來我眼科進(jìn)行1對(duì)1訓(xùn)練，每次1h，遮蓋健眼同時(shí)對(duì)弱視眼進(jìn)行光刷、紅閃、光柵、精目訓(xùn)練，每種訓(xùn)練每次15min，刺激視覺，促進(jìn)視力提高。（3）立體視訓(xùn)練：使用同視機(jī)進(jìn)行訓(xùn)練，每次0.5h。沒有同時(shí)視或融合點(diǎn)處有抑制者，同視機(jī)訓(xùn)練時(shí)增加振動(dòng)畫片和開亮燈；對(duì)于融合力不足者在分離與綜合訓(xùn)練基礎(chǔ)上增加振動(dòng)畫片和開亮大燈，進(jìn)行融合訓(xùn)練；對(duì)立體視范圍低于正常者，指導(dǎo)患兒觀察到立體感后，由簡(jiǎn)單畫片到復(fù)雜畫片，加強(qiáng)照明度，進(jìn)行強(qiáng)化立體視訓(xùn)練。

治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)中藥六味地黃丸（河南宛西制藥股份有限公司出品，規(guī)格：200 粒/瓶；批號(hào)：140929），3 次/d，4 粒/次。兩組患兒均以5個(gè)月為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 入選患兒即時(shí)行 BCVA、眼位、雙眼立體視、注視性質(zhì)、屈光度、圖形視覺誘發(fā)電位（pattern visual evoked potential,PVEP）檢查，每5個(gè)月復(fù)查1次，共復(fù)查3次。

1.4.1 視力 采用5m距離國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表（GB11533-89）檢查BCVA。

1.4.2 眼位 以角膜映光或三棱鏡加遮蓋法檢查眼位。

1.4.3 雙眼立體視 采用Titmus立體視圖（Vision Assessment Corporation，Illinois USA 60007） 檢測(cè)雙眼立體視覺。檢查時(shí)選擇光線合適的環(huán)境，患兒佩戴偏振光眼鏡后直視檢查圖，檢查距離為40cm。首先用定性圖示教，不能完成定性圖者記錄為立體視盲，完成者依次檢查1～10號(hào)圓圈定量立體圖，視差分別為400"、200"、160"、100"、63"、50"、40"、32"、25"和 20"；通過定性圖檢查而未通過400"立體圖檢查者記錄為3000"，依次類推。以立體視銳度≤40"為正常立體視覺標(biāo)準(zhǔn)。

1.4.4 注視性質(zhì) 以蘇州醫(yī)療器械廠YZ6EI檢眼鏡檢查注視性質(zhì)。

1.4.5 屈光度 以10g·L-1的阿托品眼膏滴眼，3次/d，3d后再次進(jìn)行檢影驗(yàn)光。3周復(fù)驗(yàn)，合理配鏡。

1.4.6 PVEP 以PVEP（形覺）觀察視皮層功能。PVEP檢測(cè)方法及參數(shù)：采用標(biāo)準(zhǔn)電極放置法，測(cè)試時(shí)嚴(yán)密觀察眼位情況。應(yīng)用重慶康華科技有限公司APS-2000視覺電生理檢查系統(tǒng)，受檢背景為暗室。檢查通頻帶1～50Hz，刺激頻率1～2Hz，疊加次數(shù)100次。翻轉(zhuǎn)棋盤格 8×8，距離 1 000mm，視角 11.3，背景光 160cd/m2。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6-7]制訂，具體為：（1）痊愈：矯正視力恢復(fù)≥0.9，隨訪6個(gè)月，視力一直保持正常；（2）進(jìn)步：視力增加2行或2行以上；（3）無效：視力退步、不變或提高1行者。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，以±s表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用重復(fù)測(cè)量方差分析對(duì)組間效應(yīng)、時(shí)間效應(yīng)及組間時(shí)間交互效應(yīng)進(jìn)行分析，若不滿足球形檢驗(yàn)，采用Greenhouse-Geisser進(jìn)行校正；重復(fù)測(cè)量方差分析兩兩比較采用Bonferroni法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較 兩組患兒性別和年齡分布、弱視程度及弱視類型分布、BCVA與弱視眼矯正球鏡度數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒一般情況比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics between two groups

2.2 兩組患兒治療前后視力情況比較 治療前兩組患兒視力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患兒視力均有提高，治療后5個(gè)月，兩組患兒視力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后10、15個(gè)月時(shí)，治療組患兒視力提高行數(shù)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。組內(nèi)治療后不同時(shí)間點(diǎn)比較，治療組患兒第10、15個(gè)月視力提高行數(shù)與第5個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但第10個(gè)月與第15個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組第10、15個(gè)月視力提高行數(shù)與第5個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但第10個(gè)月與第15個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒治療前后視力情況比較Tab.2 Comparison of situation of visual acuity before and after treatment between two groups

2.3 兩組患兒治療前后立體視比較 治療后兩組患兒立體視銳度較治療前均有改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)治療后不同時(shí)間點(diǎn)比較，治療組第10、15個(gè)月與第5個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第10個(gè)月與第15個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組第 10、15個(gè)月與第 5個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第10個(gè)月與第15個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但治療前、治療后不同時(shí)點(diǎn)兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒治療前后立體視比較Tab.3 Comparison of stereopsis before and after treatment between two groups

2.4 兩組患兒治療前后PVEP比較 對(duì)兩組患兒治療前后P-100波振幅進(jìn)行比較，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組間效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,時(shí)間效應(yīng)和交互效應(yīng)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組組內(nèi)比較顯示，治療后第5、10、15個(gè)月與治療前比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

對(duì)兩組患兒治療前后P-100波潛伏期進(jìn)行比較，重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，組間效應(yīng)和交互效應(yīng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），時(shí)間效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組內(nèi)比較顯示，治療組治療后第5、10、15個(gè)月與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組治療后第5、10、15個(gè)月與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組患兒治療前后P-100波振幅比較（μs）Tab.4 Comparison of P-100 wave amplitude before and after treatment between two groups(μs)

表5 兩組患兒治療前后P-100波潛伏期比較（ms）Tab.5 Comparison of the implicit time of P-100 wave before and after treatment between two groups(ms)

3 討論

祖國(guó)醫(yī)學(xué)中沒有弱視的病名，根據(jù)其外無翳障，僅視物模糊的癥狀特點(diǎn)，可歸于“視瞻昏渺”“小兒青盲”或“小兒通睛”等范疇[8]?！秾徱暚幒贩Q：“肝經(jīng)不足腎經(jīng)病，光華咫尺視模糊?！盵9]腎藏精，主骨生髓，腦為髓之海，先天稟賦不足，或后天攝養(yǎng)失宜，腎氣不充，腎精虧損，髓海空虛導(dǎo)致小兒視力中樞發(fā)育障礙，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“弱視中樞說”基本吻合。而肝開竅于目，肝血虛少，目失濡養(yǎng)，神光發(fā)生無源，發(fā)越無能，視力欠缺，視物不明，這與“弱視外周說”吻合。

筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，弱視發(fā)病機(jī)制可歸結(jié)為：先天稟賦不足，目中真精虧少，神光發(fā)越無力；肝腎精血虧虛，無力上承于目，目失所養(yǎng)，導(dǎo)致視物不明。對(duì)于弱視的治療，六味地黃丸有著獨(dú)到的作用。六味地黃丸最早見于宋代兒科專家錢乙[10]的《小兒藥證直訣》，是由《金匱要略》中的腎氣丸調(diào)整而成。方中重用熟地黃為君藥，滋陰補(bǔ)腎、填精益髓；山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，并能澀精，取“肝腎同源”之意；山藥補(bǔ)益脾陰，亦能固腎，共為臣藥。三藥配合，腎肝脾三陰并補(bǔ)，是為“三補(bǔ)”，但熟地黃用量是山茱萸與山藥之和，故仍以補(bǔ)腎為主。澤瀉利濕而泄腎濁，并能減熟地黃之滋膩；茯苓淡滲脾濕，并助山藥之健運(yùn)，與澤瀉共瀉腎濁，助真陰得復(fù)其位；丹皮清泄虛熱，并制山茱萸之溫澀，三藥稱為“三瀉”，均為佐藥。六味合用，三補(bǔ)三瀉，補(bǔ)藥用量重于瀉藥，是以補(bǔ)為主；肝、脾、腎三陰并補(bǔ)，以補(bǔ)腎陰為主。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸具有多方面藥理作用，成份中含有諸多微量元素，如鋅元素、錳元素及銅元素等，能夠有效促進(jìn)機(jī)體有關(guān)酶的活性，使臟腑器官功能活動(dòng)得到充分有效地改善[11-12]。研究還發(fā)現(xiàn)，中藥成分能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，增加突觸的形成，增強(qiáng)突觸的可塑性并提高突觸的興奮性[13]。所以對(duì)于弱視眼視覺沖動(dòng)降低，視皮層的雙眼驅(qū)動(dòng)細(xì)胞減少，從而引起的外側(cè)膝狀體退行性改變，產(chǎn)生視路與視皮質(zhì)的突觸傳遞反應(yīng)速度慢有關(guān)的P-100波潛伏期延長(zhǎng)、振幅下降有獨(dú)特療效。本研究對(duì)兩組患兒治療前后的P-100波潛伏期進(jìn)行比較，結(jié)果提示，治療組治療后第5、10、15個(gè)月與治療前比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療后相應(yīng)時(shí)點(diǎn)與治療前比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說明治療組加服六味地黃丸后，神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快，圖形誘發(fā)電位P-100波的潛伏期縮短。

從視力提升程度看，患兒治療后10、15個(gè)月時(shí)視力提升最明顯，筆者認(rèn)為除了加強(qiáng)健眼遮蓋所起的作用外，還與六味地黃丸改善植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，激活細(xì)胞免疫反應(yīng)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有關(guān)[14]。但進(jìn)行健眼遮蓋的有效時(shí)間目前仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，梁曉翠等[15]認(rèn)為每天遮蓋2h即能達(dá)到良好的治療效果，但同時(shí)也認(rèn)為增加遮蓋時(shí)間可以縮短治療過程。宋峰偉等[16]對(duì)8～14歲屈光參差性弱視患兒采用連續(xù)全遮蓋法，取得了良好效果，本研究也證實(shí)連續(xù)全遮蓋法治療效果確切。

單眼弱視患兒由于雙眼視力不平衡易引起立體視銳度的損害，本研究發(fā)現(xiàn)弱視眼視力的提高、雙眼視力差異縮小，對(duì)恢復(fù)患兒的立體視具有重要意義。六味地黃丸作為滋陰補(bǔ)腎的代表方劑，能有效促進(jìn)機(jī)體有關(guān)酶的活性[12]，對(duì)視神經(jīng)有一定保護(hù)作用[17]，但本研究中兩組患兒立體視沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)。

總之，弱視是由于在兒童視覺發(fā)育過程中黃斑中心不能受到清晰圖像的刺激，造成黃斑發(fā)育抑制，或大腦選擇性地對(duì)黃斑型視力（中心視力）進(jìn)行抑制所致[18]。驗(yàn)光配鏡、弱視訓(xùn)練、遮蓋療法等西醫(yī)綜合療法能夠給予黃斑一個(gè)清晰圖像并能夠刺激黃斑發(fā)育[19-20]，但這僅僅是一個(gè)外因，而中醫(yī)藥是以內(nèi)因?yàn)榍腥朦c(diǎn)進(jìn)行治療。外因通過內(nèi)因起作用，因此提倡中西醫(yī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，才能有助于大齡弱視治療難題的盡早突破。