楊媛媛，李亞利，王大選，陳鵬飛，鄭美琴

（溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院 檢驗科，浙江 溫州 325027）

Vogt-小柳原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH綜合征），又稱特發(fā)性葡萄膜大腦炎，是一種累及眼、耳、皮膚和腦膜等全身多器官的自身免疫性疾病[1]，也是累及全身多個系統(tǒng)的炎性疾病。其特點為發(fā)病急、病程進展快，反復發(fā)作可致盲[2]。VKH綜合征易被漏診、誤診，尤其在早期，漏診和誤診率高達38.9%～96.2%[1]，故早期診斷能夠有效地控制其炎性發(fā)作，及時的標準化治療對該病的預后極其重要。干眼癥作為眼部常見疾病，是一種多因素淚液及眼表疾病導致的眼部不適、視覺紊亂、淚膜不穩(wěn)定與眼表損害，可伴有淚膜滲透壓增加和眼表炎癥反應[3]。目前干眼癥的致病機制尚未完全闡明，有研究表明，炎癥與干眼癥的發(fā)生發(fā)展密切相關[4-5]。本次研究主要是針對2016年6月至2018年3月來溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院就診的VKH綜合征患者，對血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和白細胞（white blood cell，WBC）聯(lián)合檢測結(jié)果進行回顧性分析，為VKH綜合征患者的早期診斷提供實驗診斷依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料 選取2016年6月至2018年3月期間就診于溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院的門診患者，根據(jù)VKH綜合征診斷標準共納入92例，其中男52例，女40例，年齡10～75（43.5±14.6）歲；根據(jù)干眼癥診斷標準共納入78例，其中男13例，女65例，年齡21～68（42.5±12.4）歲；選擇同期我院95例健康體檢人群作為健康對照組，其中男41例，女54例，年齡13～62（42.4±13.9）歲。納入VKH綜合征患者共62例作為治療前后的比較，其中男33例，女29例，年齡10～75（41.6±14.5）歲，治療前選擇發(fā)作期患者，表現(xiàn)為視力突然下降、彌漫性脈絡膜炎、視乳頭充血水腫；治療后選擇恢復期患者，表現(xiàn)為活動性炎癥逐漸消退。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核，所有入組者知情同意。

1.2 納入標準

1.2.1 VKH綜合征納入標準及排除標準:由楊培增[6]提出的適合我國VKH患者的診斷標準: （1）無眼外傷、無內(nèi)眼手術史或其他眼病史； （2）眼外表現(xiàn)（現(xiàn)有或原有其中一至多種）感冒樣癥狀，有頭痛、耳鳴、聽覺異常、白發(fā)、脫發(fā)、頭皮過敏現(xiàn)象、白癜風等； （3）初發(fā)者:①雙眼彌漫性脈絡膜炎、脈絡膜視網(wǎng)膜炎、視盤水腫、視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離、滲出性視網(wǎng)膜脫離；②熒光素眼底血管造影檢查顯示早期多灶性強熒光和晚期視網(wǎng)膜下染料積存（多湖狀強熒光）； （4）復發(fā)者:①反復發(fā)作的以肉芽腫性前葡萄膜炎為特征的全葡萄膜炎；②晚霞樣眼底改變；③Dalen-Fuchs結(jié)節(jié)；④熒光素眼底血管造影檢查顯示“蟲蛀樣”改變或窗樣缺損。出現(xiàn)（1）+（2）+（3）①或（1）+（2）+（4）②即可確診。排除標準:細菌、病毒因素感染、其他自身免疫及外傷等原因所致的眼部類似疾病的患者。

1.2.2 干眼癥納入標準及排除標準:參照《干眼臨床診療專家共識（2013年）》[5]:①有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和淚膜破裂時間（breakup time，BUT）≤5 s或Schirmer I試驗（無表面麻醉）≤5 mm/5 min可診斷干眼；②有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s或5 mm/5 min＜Schirmer I試驗結(jié)果（無表面麻醉）≤10 mm/5 min時，同時有角結(jié)膜熒光素染色陽性可診斷干眼。排除標準:細菌、病毒因素感染、其他自身免疫及外傷等原因所致的眼部類似疾病的患者。

1.3 方法 采集所有被試者就診當日靜脈血及VKH綜合征患者復診當日靜脈血，分別進行SAA、CRP、WBC檢測。SAA檢測采用膠體金免疫層析法，檢測儀器為PMDT8000膠體金免疫層析分析儀；CRP檢測采用免疫熒光干式定量法，檢測儀器為i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀；WBC檢測采用Sysmex XT-1800i全自動血液分析儀測定。SAA、CRP與WBC的正常參考范圍分別為＜10 mg/L、（ 0～8）mg/L、（ 3.50～9.50）×109/L。

1.4 統(tǒng)計學處理方法 采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以s表示，非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較用Kruskal-Wallis檢驗；用ROC曲線評價診斷效能；用logistic回歸方程分析評估診斷效能影響指數(shù)；用Spearman相關分析計算相關系數(shù)；治療前后比較用配對t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組間SAA、CRP及WBC測定結(jié)果比較 VKH組SAA、CRP和WBC均明顯高于干眼癥組與健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 VKH組SAA與CRP和WBC的相關性分析 VKH組在發(fā)病期間，SAA與CRP、WBC均具有正相關關系，有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見圖1。

2.3 VKH組治療前后SAA、CRP和WBC的變化 VKH組治療后SAA和WBC的水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；而VKH組CRP的水平在治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.4 SAA、CRP、WBC對VKH綜合征的診斷價值評價SAA、CRP、WBC及3項指標聯(lián)合檢測診斷VKH綜合征的AUC見表3。3項指標聯(lián)合檢測診斷VKH綜合征的效能最好，見圖2。

3 討論

VKH綜合征是臨床上常見的全葡萄膜炎類型之一，該病病因復雜，發(fā)病機制尚不明確，可能與感染、自身免疫疾病、遺傳因素有關[7]。由于其漏診誤診率較高，患者往往失去最佳治療時機和全面系統(tǒng)治療，以至于病情進展到炎癥反復發(fā)作階段從而導致嚴重的視力喪失[8]，所以全面掌握VKH綜合征的臨床表現(xiàn)作出早期的正確診斷，及時有效地控制炎癥，是減少并發(fā)癥和降低致盲率的關鍵。在本研究里干眼癥作為眼病對照組，也是非感染炎癥性自身免疫性疾病。干眼癥作為一種常見的眼表疾病，致病機制復雜。有研究表明，在干眼患者發(fā)病期間的血液及淚液中的IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎癥因子明顯升高[5，9]，與干眼的嚴重程度有相關性[10-11]，但與SAA、CRP及WBC等炎癥指標是否有相關性研究甚少。

表1 各組間SAA、CRP及WBC測定結(jié)果比較[ M（P25，P75）]

圖1 VKH組SAA與CRP和WBC的相關性分析

表2 VKH組治療前后SAA、CRP和WBC的變化[ n=62，M（P25，P75）]

表3 ROC曲線評價SAA、CRP、WBC對VKH綜合征的診斷價值

圖2 SAA、CRP、WBC診斷VKH綜合征的ROC曲線

SAA是組織淀粉樣蛋白A的前體物質(zhì)，是由巨噬細胞被激活產(chǎn)生的IL-1、TNF-α、IL-6[12]等炎癥相關因子刺激肝細胞分泌急性時相反應蛋白，在正常人血液中含量極少，當機體處于炎癥、疾病活動期和大面積組織損傷時，其血漿表達水平快速上升[13]，并在疾病的恢復期快速下降[14-15]。目前研究表明[16-17]，在細菌、病毒感染、冠心病、急性移植排斥反應、腫瘤等疾病中均檢測到SAA升高，SAA成為目前反映炎癥感染最為敏感的實驗室標志[18]。SAA作為一種敏感的急性期反應蛋白，當體內(nèi)發(fā)生范圍較小炎癥反應時，其血漿濃度也會明顯高于正常值[19]。研究表明，SAA與自身免疫性疾病密切相關，而自身免疫系統(tǒng)與葡萄膜炎也有著密切的聯(lián)系[20]。周楨源等[21]的研究發(fā)現(xiàn)白塞氏病患者血清中的SAA表達顯著增多。馮振華等[22]的研究表明葡萄膜炎患者就敏感性而言，SAA高于CRP，這與本研究所得出的結(jié)論相一致。

CRP也屬于急性時相蛋白之一，是炎癥反應的重要標志物，但特異性欠佳[23]，可在各種急慢性病變中升高。CRP在自身免疫性疾病中可伴升高，可用于活動性自身免疫病的評估與診斷[24]。WBC屬于非特異性炎癥性指標，在炎癥、惡性腫瘤、組織損傷等病理條件下會有所升高，由于受多種因素影響，如活動、進食、情緒變化、藥物等，所以其特異性不高，但對機體有無炎癥，有無活動性病變等多種疾病的診斷和治療有一定參考價值。

本研究選取VKH綜合征患者作為研究對象，檢測其血液里的SAA、CRP及WBC水平，其結(jié)果顯示VKH組SAA、CRP和WBC均明顯高于干眼癥組和健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，提示這3項炎癥指標檢測可作為VKH綜合征診斷的輔助觀察指標；且SAA與CRP和WBC均具有正相關關系。干眼癥組SAA、CRP和WBC與健康對照組差異無統(tǒng)計學意義，提示這3項炎癥指標在干眼癥組中升高得不明顯，可能與致病機制不同、患者以病情較輕居多有關，由于國內(nèi)外相似的研究較少，還有待進一步研究驗證。此外，VKH綜合征患者治療后SAA和WBC的水平顯著低于治療前，提示SAA和WBC對VKH綜合征病情動態(tài)監(jiān)測有輔助價值；由于SAA的半衰期短[13，25]，僅50 min左右，可認為SAA的濃度與疾病的急性期、嚴重程度呈正相關，SAA的動態(tài)檢測對監(jiān)測疾病的發(fā)生、發(fā)展及是否痊愈有一定的意義。WBC由于影響因素較多，其升高的特異性不明顯[26]，但不能排除是否有其他因素引起的升高，其水平不一定能準確反映病情的嚴重程度；CRP的水平在治療前后無明顯差異，提示CRP在VKH綜合征病情動態(tài)監(jiān)測中表達不明顯，CRP在VKH綜合征疾病中的表達程度是否存在相關性，需進一步研究。

通過ROC曲線分析，SAA、CRP、WBC及聯(lián)合檢測診斷VKH綜合征的AUC分別為0.905、0.565、0.888、0.952，提示各指標對VKH綜合征都有一定的價值，但聯(lián)合檢測的價值更高，優(yōu)于單一檢測。聯(lián)合檢測取Youden指數(shù)最大值所對應的最佳臨界值為0.667，其靈敏度為78.26%，特異度為97.89%，表明SAA聯(lián)合CRP及WBC有助于提高VKH綜合征的診斷效能，能給臨床醫(yī)師提供較敏感的參考診斷依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，單一檢測各指標時，SAA診斷VKH綜合癥的AUC是0.905，高于CRP和WBC。當SAA=3.310 mg/L為閾值，其靈敏度為94.57%，特異度為73.68%，其敏感度和特異度都較高，是在3個檢測指標中診斷效能較好的，表明SAA對VKH綜合征具有良好的診斷價值。但SAA、CRP及WBC并非是VKH綜合征的特異性的診斷指標，只能提示有炎癥，還需結(jié)合VKH綜合征的其他實驗室輔助檢查、臨床特征及流行病學特征，才能早期正確地診斷、有效地控制炎癥及預防炎癥復發(fā)，減少誤診漏診率。

綜上所述，早期診斷是VKH綜合征治療關鍵，SAA與自身免疫和感染密切相關，可作為VKH綜合征輔助觀察及病情動態(tài)監(jiān)測的靈敏指標之一，聯(lián)合CRP、WBC對VKH綜合征的有較高的輔助診斷價值。