李秀洪 林娜
【摘要】 支氣管哮喘是由環(huán)境因素和基因因素相互影響的一種多基因遺傳病,其具有明顯的家族遺傳傾向,因此有關(guān)哮喘遺傳基因的研究成為熱點(diǎn)。CHI3L1基因?yàn)榻陙硇掳l(fā)現(xiàn)的與哮喘相關(guān)的一種基因,其編碼蛋白為YKL-40,二者參與哮喘發(fā)病機(jī)制。該文將對(duì)CHI3L1基因的結(jié)構(gòu)、多態(tài)性及其編碼蛋白與哮喘的關(guān)系作一綜述。
【關(guān)鍵詞】 CHI3L1;基因;哮喘;相關(guān)性
中圖分類號(hào):R562.2+5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2019.04.001
哮喘(支氣管哮喘)是一種氣道慢性炎癥,多種刺激因素(如煙霧、冷空氣等)易誘發(fā),表現(xiàn)為咳嗽、喘息甚至呼吸困難,且易反復(fù)發(fā)作,久而久之引起可逆性氣道阻塞,最終造成氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu)。目前哮喘的確切病因尚不明確,但現(xiàn)有研究表明,遺傳易感性和環(huán)境暴露在哮喘發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[1~2]。最近一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn),CHI3L1基因中的rs4950928多態(tài)性與哮喘風(fēng)險(xiǎn)、血清YKL-40水平及肺功能相關(guān)[1],下面將對(duì)CHI3L1 基因與哮喘的關(guān)系作一綜述。
1 CHI3L1基因簡(jiǎn)述
CHI3L1基因長(zhǎng)10個(gè)外顯子,約10.9 kb,位于染色體1 q31~q32上,該基因有兩種剪接形式:異構(gòu)體1含有外顯子11、10,而異構(gòu)體2具有拼接的外顯子8,根據(jù)其所處的位置發(fā)現(xiàn)其可能在免疫反應(yīng)中起作用[3~5]。其分布于骨骼、脂肪、腦組織、胃腸道、腎臟等組織和器官[6],在未轉(zhuǎn)化組織中,CHI3L1主要來源于活化的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、活化的軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞,氣道上皮細(xì)胞也有分泌,而單核細(xì)胞不表達(dá)CHI3L1,直到巨噬細(xì)胞分化后期才出現(xiàn)。有報(bào)道稱,CHI3L1也是成纖維細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附和趨化因子。CHI3L1誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增殖,并刺激來自胎兒肺、成人皮膚和滑膜的幾種類型的人成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)。它還可以作為內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)引誘劑,通過促進(jìn)分支小管的形成來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)[4]。另有研究表明,CHI3L1是IL-18許多組織效應(yīng)的關(guān)鍵中介,它在抑制1型炎癥、細(xì)胞毒性和肺泡重塑的同時(shí),參與Th2和Th17炎癥和組織纖維化的發(fā)生[7]。 CHI3L1也與慢性肺炎和急性肺損傷有關(guān)[8]。而Ober等[9]研究也發(fā)現(xiàn)CHI3L1是哮喘、支氣管高反應(yīng)性、肺功能下降的易感基因。
2 CHI3L1基因編碼產(chǎn)物YKL-40
YKL-40又稱幾丁質(zhì)酶3樣1 (CHI3L1),由383個(gè)氨基酸組成。其屬于幾丁質(zhì)酶家族,該家族共包括三個(gè)成員,除YKL-40外,其余兩個(gè)分別是幾丁質(zhì)酶酸性哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶(AMCase)和幾丁質(zhì)三糖苷酶(CHIT) [1,6,10],三者均可以與幾丁質(zhì)結(jié)合,但僅后兩者可以分解幾丁質(zhì),這是由于YKL-40活性位點(diǎn)上的氨基酸被取代,因此不具備幾丁質(zhì)酶的功能[11]。盡管如此,但它具有抑制氧化誘導(dǎo)肺損傷、增強(qiáng)Th2適應(yīng)性免疫、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、刺激替代巨噬細(xì)胞活化、參與纖維化、創(chuàng)傷愈合等病理生理事件的能力。它還在許多炎癥性疾病中發(fā)揮作用,如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發(fā)性肺纖維化、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病,甚至癌癥等。因此YKL-40被認(rèn)為是廣泛疾病的潛在生物標(biāo)志物[4,6,12]。
3 CHI3L1基因及YKL-40與哮喘的聯(lián)系
3.1 YKL-40與氣道重構(gòu)
哮喘是一種慢性氣道炎癥,哮喘患者暴露于過敏原時(shí)機(jī)體可發(fā)生適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng),導(dǎo)致促炎和促纖維化因子的產(chǎn)生,最終引起氣道重構(gòu)[13]。有證據(jù)表明YKL-40與哮喘氣道重構(gòu)有關(guān)。Bara等人[14]證明YKL-40通過支氣管平滑肌的遷移和增殖,在支氣管重構(gòu)中發(fā)揮作用。Chupp等[15]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血清和支氣管肺泡灌洗的YKL-40水平與上皮下基底膜厚度相關(guān)。而支氣管壁增厚可作為氣道重塑的標(biāo)志。同樣Gavala等人[13]對(duì)輕度哮喘患者進(jìn)行了過敏原實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)后48小時(shí)支氣管肺泡灌洗(BAL)液中YKL-40水平升高,同時(shí)還發(fā)現(xiàn)YKL-40水平與促纖維化因子相關(guān),這也支持YKL-40參與了氣道重塑的過程。Kuepper等人[16]發(fā)現(xiàn),過敏原刺激后血清中YKL-40的濃度及BAL液中YKL-40水平與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈正相關(guān),并且發(fā)現(xiàn)CHI3L1可以誘導(dǎo)IL-13分泌導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞選擇性活化,引起一系列的氣道炎癥。Lee等[17]發(fā)現(xiàn)YKL-40在小鼠Th2炎癥和重塑的起始和效應(yīng)階段發(fā)揮了新的調(diào)控作用。在Th2炎癥反應(yīng)中,YKL-40參與多個(gè)過敏性反應(yīng)階段,通過刺激樹突狀細(xì)胞(DC)的積累和活化,調(diào)節(jié)敏化和Th2細(xì)胞因子效應(yīng)物功能,進(jìn)而參與哮喘氣道重構(gòu)[4]。還有研究證明,YKL-40可以通過IL-18誘導(dǎo)的2型和17型炎癥反應(yīng)及肺纖維化參與氣道重構(gòu)[7]。總的來說,YKL-40在哮喘氣道重構(gòu)中發(fā)揮作用,這可能提示YKL-40可以作為評(píng)價(jià)哮喘嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。
3.2 CHI3L1基因多態(tài)性與哮喘
當(dāng)機(jī)體接觸過敏原時(shí),人體將會(huì)產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答即:Th0細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞,Th2細(xì)胞產(chǎn)生如IL-4、IL-13等細(xì)胞因子,這些細(xì)胞因子將進(jìn)一步刺激B細(xì)胞,使其合成特異性IgE與肥大細(xì)胞結(jié)合,此時(shí)機(jī)體處于高度敏感狀態(tài),當(dāng)過敏原再次接觸人體時(shí),與特異性IgE發(fā)生反應(yīng),引起肥大細(xì)胞脫顆粒,合成并釋放活性介質(zhì),如白三烯、組胺等,進(jìn)而出現(xiàn)IgE介導(dǎo)的組織損傷,引起哮喘發(fā)作[18]。
哮喘是環(huán)境和基因因素相互影響的一種多基因遺傳病,基因影響比例范圍可達(dá)35%~95%[19]。目前全世界約有3億哮喘患者,且數(shù)量仍在不斷增加[20],因此深入研究哮喘基因與哮喘的關(guān)系顯得非常重要。隨著人類基因組測(cè)序的完成,我們發(fā)現(xiàn)了許多與哮喘有關(guān)的基因,如ADAM33、ADRB2、IL-4等[21]。最近有遺傳學(xué)研究表明,CHI3L1的變異可能與哮喘有關(guān)[1]。因此關(guān)于CHI3L1基因多態(tài)性與哮喘的研究日益增多,并且多項(xiàng)研究證明CHI3L1基因多態(tài)性與哮喘密切相關(guān)。李基明[22]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1 rs883125的GG基因型可能為哮喘危險(xiǎn)基因,CHI3L1 rs4950928的C等位基因可能為保護(hù)基因。而邵亞望[23]通過對(duì)68名哮喘患兒和52名健康兒童進(jìn)行病例對(duì)照研究也證實(shí)了rs4950928為哮喘危險(xiǎn)基因,并且GC、GG基因型為哮喘風(fēng)險(xiǎn)等位基因。但Zhu等[1]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1 rs4950928的G等位基因可能是哮喘發(fā)生的保護(hù)因子。Tsai等人[24]通過對(duì)628名哮喘患者和健康人做數(shù)據(jù)集匹配,證實(shí):rs1538372 C等位基因和rs10399931 G等位基因與哮喘顯著相關(guān),并表明CHI3L1基因多態(tài)性rs1538372和rs10399931可作為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)基因。陳敏等人[25]研究表明攜帶有CHI3L1的rs3806448多態(tài)性的廣東漢族人群較其他民族可能更易發(fā)生哮喘,與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)哮喘患者血清的YKL-40水平高于正常組,并且病例組中急性加重組更明顯。鐘雨等人[26]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因的SNP rs10399805和rs2275353在變態(tài)反應(yīng)中起作用,同時(shí)當(dāng)rs10399805變異等位基因?yàn)門時(shí),會(huì)導(dǎo)致血清YKL-40及IgE水平變化,證實(shí)CHI3L1的-247C/T啟動(dòng)子多態(tài)性(rs10399805)與兒童的atopy風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Gomez等[27]研究發(fā)現(xiàn)了CHI3L1新的多態(tài)性rs12141494,該多態(tài)性與哮喘嚴(yán)重程度、氣流阻塞和血清YKL-40水平有關(guān),并且rs12141494的 A等位基因可能與CHI3L1 SNP rs4950928協(xié)同作用。以上研究均表明CHI3L1基因與哮喘相關(guān),但盡管如此,仍有研究者提出相反觀點(diǎn),例如美國(guó)的Wu[28]研究發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因與哮喘無相關(guān)性。
4 總結(jié)與展望
綜上所述,CHI3L1基因多態(tài)性及其編碼蛋白YKL-40與哮喘有關(guān),并且在哮喘發(fā)病中的研究取得較大進(jìn)展。研究表明雖然CHI3L1基因的一些SNP位點(diǎn)與哮喘有密切關(guān)聯(lián),但也有研究持相反觀點(diǎn),所以CHI3L1基因的單核苷酸多態(tài)性與哮喘是否有關(guān),即使有關(guān)其具體在哮喘發(fā)病機(jī)制中扮演什么樣的角色,這些尚不清楚,仍需要大量研究,另外CHI3L1基因是否存在未被發(fā)現(xiàn)的對(duì)哮喘發(fā)病有價(jià)值的SNP位點(diǎn),這也需要我們利用不斷進(jìn)步的基因檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)更多的SNP位點(diǎn),逐漸建立完善的數(shù)據(jù)庫,為哮喘的治療尋找新的突破口。
參 考 文 獻(xiàn)
[1] Zhu Y,Yan X,Zhai C,et al.Association between risk of asthma and gene polymorphisms in CHI3L1 and CHIA:a systematic meta-analysis[J].BMC Pulm Med,2017,17(1):193.
[2] 蔡旭龍,林 娜.白介素-9基因多態(tài)性及其血清水平與黑衣壯兒童哮喘發(fā)病的關(guān)系[J].廣西醫(yī)學(xué),2017,39(1):15-17.
[3] 李基明,張慧芬,沈曉麗,等.CHI3L1基因單核苷酸多態(tài)性與兒童哮喘易感性的相關(guān)性研究[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2015,17(2):144-148.
[4] Komi DE,Kazemi T,Bussink AP.New Insights Into the Relationship Between Chitinase-3-Like-1 and Asthma[J].Curr Allergy Asthma Rep,2016,16(8):57.
[5] 魯衍強(qiáng),李 瑛,郭文竹,等.哮喘相關(guān)基因研究進(jìn)展[J].新醫(yī)學(xué),2013,44(4):227-230.
[6] 王洪霞,劉春濤.支氣管哮喘相關(guān)基因CHI3L1的研究進(jìn)展[J].中華哮喘雜志,2012,6(3):183-186.
[7] Kang MJ,Yoon CM,Nam M,et al.Role of Chitinase 3-Like-1 in Interleukin-18-Induced Pulmonary Type 1,Type 2,and Type 17 Inflammation; Alveolar Destruction; and Airway Fibrosis in the Murine Lung[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2015,53(6):863-871.
[8] Kim MJ,Shim DH,Cha HR,et al.Chitinase 3-like 1 protein plays a critical role in respiratory syncytial virus-induced airway inflammation[J].Allergy,2019,74(4):685-697.
[9] Ober C,Tan Z,Sun Y,et al.Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level,risk of asthma,and lung function[J].N Engl J Med,2008,358(16):1682-1691.
[10] Lai T,Chen M,Deng Z,et al.YKL-40 is correlated with FEV1 and the asthma control test (ACT) in asthmatic patients:influence of treatment[J].BMC Pulm Med,2015,15:1.
[11] Naglot S,Aggarwal P,Dey S,et al.Estimation of Serum YKL-40 by Real-Time Surface Plasmon Resonance Technology in North-Indian Asthma Patients[J].J Clin Lab Anal,2017,31(2).[Epub 2016 Sep 12]
[12] Guerra S,Melen E,Sunyer J,et al.Genetic and epigenetic regulation of YKL-40 in childhood[J].J Allergy Clin Immunol,2018,141(3):1105-1114.
[13] Gavala ML,Kelly EA,Esnault S,et al.Segmental allergen challenge enhances chitinase activity and levels of CCL18 in mild atopic asthma[J].Clin Exp Allergy,2013,43(2):187-197.
[14] Bara I,Ozier A,Girodet PO,et al.Role of YKL-40 in bronchial smooth muscle remodeling in asthma[J].Am J Respir Crit Care Med,2012,185(7):715-722.
[15] Chupp GL,Lee CG,Jarjour N,et al.A chitinase-like protein in the lung and circulation of patients with severe asthma[J].N Engl J Med,2007,357(20):2016-2027.
[16] Kuepper M,Bratke K,Virchow JC.Chitinase-like protein and asthma[J].N Engl J Med,2008,358(10):1073-1075; author reply 1075.
[17] Lee CG,Hartl D,Lee GR,et al.Role of breast regression protein 39 (BRP-39)/chitinase 3-like-1 in Th2 and IL-13-induced tissue responses and apoptosis[J].J Exp Med,2009,206(5):1149-1166.
[18] 李 琎,曲書強(qiáng).CHI3 L1 基因與哮喘及其嚴(yán)重程度的關(guān)系[J].國(guó)際遺傳學(xué)雜志,2016,39(5):282-284.
[19] 王 盼,任立紅.MiR-146a基因多態(tài)性與兒童哮喘的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2018,26(3):4-5.
[20] 蔡旭龍,林瑪麗,曹 珊,等.IL1R1基因多態(tài)性與黑衣壯兒童哮喘的相關(guān)性研究[J].右江醫(yī)學(xué),2017,45(1):6-10.
[21] 鮑一笑,華 麗.哮喘基因研究進(jìn)展[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2013,28(16):1201-1203.
[22] 李基明.CHI3L1基因單核苷酸多態(tài)性與福建閩南地區(qū)漢族人群兒童哮喘易感性的相關(guān)性研究[D].福州:福建醫(yī)科大學(xué),2014.
[23] 邵亞望.支氣管哮喘患兒CHI3L1基因多態(tài)性與氣道重塑及炎癥反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的研究[D].蘭州:蘭州大學(xué),2017.
[24] Tsai Y,Ko Y,Huang M,et al.CHI3L1 polymorphisms associate with asthma in a Taiwannese population[J].BMC Med Genet,2014,15:86.
[25] 陳 敏,賴天文,招軒娜,等.CHI3L1基因多態(tài)性和血清YKL-40水平與支氣管哮喘發(fā)病的關(guān)聯(lián)性[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,40(5):1058-1063.
[26] 鐘 雨,吳 斌.CHI3LI基因多態(tài)性與支氣管哮喘[J].大家健康(學(xué)術(shù)版),2013,7(10):6-7.
[27] Gomez JL,Crisafi GM,Holm CT,et al.Genetic variation in chitinase 3-like 1 (CHI3L1) contributes to asthma severity and airway expression of YKL-40[J].Allergy Clin Immunol,2015,136(1):51-58.
[28] Wu AC,Lasky-su J,Rogers CA,et al.Polymorphisms of chitinases are not associated with asthma[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125(3):754-757.
(收稿日期:2018-12-17 修回日期:2019-03-08)
(編輯:潘明志)