孫文白，張蓬波，張沖，張易，張秀忠，任澤強

作者單位：徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腫瘤外科，江蘇 徐州 221002

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNENs)是一種臨床上較為罕見的來源于神經內分泌細胞和肽能神經的胰腺腫瘤，約占全身腫瘤的1%～2%,占全身內分泌腫瘤的4%～8%[1-2]。近20年來，隨著生活方式的改變，診斷水平的提高，pNENs的發(fā)病率顯著上升[3]。由于pNENs的臨床表現(xiàn)各異且發(fā)病率低，從而出現(xiàn)誤診誤治，延誤病情。國內關于pNENs的流行病學數(shù)據(jù)尚不全面，筆者回顧性研究55例pNENs病人的臨床及病理資料，探討pNENs的外科診療要點及影響預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2011年1月至2017年5月間收治并經病理證實的55例pNENs病人的臨床資料。55例病人中，男性19例，女性36例，男女比例為1∶1.9，年齡范圍為13～75歲，平均年齡46歲。大于等于40歲的有39(70.91%)例，小于40歲的16(29.09%)例。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。所有病人或其近親屬均知情同意。

1.2 研究方法回顧性分析55例pNENs病人的臨床癥狀、影像學檢查、腫瘤大小及部位、TNM分期、手術方式及病理免疫組化等方面，分析相關因素與預后的關系。

依據(jù)WHO2010年第4版分級標準[4]及ACJJ8版(2017)[5]分期標準，對所有病例進行分級分期。術后通過電話或門診復診的方式予以隨訪，隨訪時間截至2017年10月。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0進行統(tǒng)計分析，使用Kaplan-Meier法描述生存曲線行生存分析，Log-rank檢驗行單因素分析，將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量行進一步COX回歸多因素分析,變量篩選采用向后逐步(似然比)法,變量納入標準為0.05，剔除標準為0.1。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)55例病人中功能性腫瘤26例(47.27%)，無功能性腫瘤29例(52.33%)。功能性腫瘤中胰島素瘤22例(40.00%)，均具有Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為大汗心慌(19例)，發(fā)作性意識障礙、暈厥(17例)，精神異常(7例)和四肢抽搐(5例)，發(fā)作時測血糖均低于2.8 mmol/L,空腹胰島素與血糖之比>0.3；胃泌素瘤2例，首診原因均為長期上腹部疼痛，服用質子泵抑制劑難以緩解，胃鏡示有不同程度的消化道潰瘍。血管活性腸肽瘤2例，長期嚴重腹瀉為就診原因。無功能性腫瘤19例，多為無特異性的消化道癥狀，包括腹痛不適(11例)，腹脹惡心(7例)，黃疸(6例)及腹部腫塊(1例)，有6例病人通過體檢發(fā)現(xiàn)，無明顯不適。

2.2 影像學檢查術前19例行腹部B超檢查，8例(42.11%)提示胰腺占位，表現(xiàn)為胰腺內實性或囊實性占位，低回聲或不均勻回聲像。51例行CT檢查，44例(86.27%)提示胰腺占位，表現(xiàn)為胰腺內低回聲腫塊，動脈期不均勻強化病灶，部分囊實性占位。17例病人行MRI檢查(MRCP4例)，14例(82.35%)提示胰腺內占位，大部分腫瘤表現(xiàn)為TlW1低信號、T2W1高或略高信號，強化后表現(xiàn)為動脈期明顯強化，部分病人輕度強化或不強化。13例病人行超聲內鏡(EUS)，多數(shù)病人因腫瘤體積較小，CT/MRI無法明確或定位不清進而行敏感性較高的EUS，11例(84.62%)提示胰腺內占位。對于診斷pNENs,腹部B超與CT、MRI之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術前經影像學檢查明確腫瘤部位，胰頭部20例，胰頸部7例，胰體部5例，體尾交界部3例，胰尾部19例，1例病人于胰頭與胰尾部各有一腫塊。

2.3 手術治療55例病人均行手術治療，根治性手術51例，1例病人于胰頭與胰尾部各有一腫塊，行全胰切除術；2例病人有單灶肝臟轉移，行原發(fā)腫瘤+肝轉移灶根治性切除，見表1。姑息性切除4例，2例病人因術中探查發(fā)現(xiàn)有多處肝臟轉移，1例病人術中發(fā)現(xiàn)腹腔轉移，予以切除原發(fā)灶解除梗阻壓迫等癥狀；1例病人腫瘤侵犯腸系膜上動脈，并與小腸無法分離，予以活檢并行膽腸吻合。

表1 51例pNENs根治性手術方式

2.4 術后病理及免疫組化55例腫瘤直徑0.8～8 cm，平均直徑3.34 cm；胰腺高分化神經內分泌腫瘤(NET)47例，胰腺神經內分泌癌(NEC)8例，G1、G2、G3級腫瘤分別為38、9、8例；TNM分期IA、IB、ⅡA、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ分別為18、24、4、3、1、5例，侵犯血管7例，侵犯神經4例，淋巴結轉移6例，肝轉移4例，腹腔多處轉移1例。免疫組化中CgA陽性率為78.18%(43/55)，其中NET陽性率為80.85%(38/47),NEC陽性率為62.50%(5/8)，Syn陽性率為92.73%(51/55)，其中NET陽性率為93.62%(44/47),NEC陽性率為87.50%(7/8)。

2.5 隨訪至2017年10月，49(89.10%)例病人獲得隨訪，失訪6例，隨訪時間4～75個月，無瘤生存31例，8例出現(xiàn)腫瘤復發(fā)或進展，死亡10例，主要死亡原因均為腫瘤轉移擴散，4例于術后一年內死亡，6例分別于術后19、25、28、28、30、41個月后死亡。隨訪病人術后1、3、5年總生存率分別為92.6%、79.6%、75.6%；。對相關數(shù)據(jù)進行單因素分析，顯示腫瘤分級、腫瘤分期TNM、手術方式、遠處轉移、淋巴結轉移等與預后有關(表2)。不同影響因素作用下的生存曲線見圖1～6。多因素分析結果顯示，腫瘤TNM分期和手術方式是影響病人預后的獨立影響因素(P<0.05)(表3)。

表2 55例pNENs病人臨床病理因素單因素分析

表3 pNENs 49例病人臨床病理因素分析

圖1 pNENs 49例根治或姑息切除的相關生存曲線

圖2 pNENs 49例TNM分期的相關生存曲線

圖3 pNENs 49例腫瘤分級的相關生存曲線

圖4 pNENs 49例遠處轉移的相關生存曲線

圖5 pNENs 49例淋巴結轉移的相關生存曲線

圖6 pNENs 49例血管侵犯的相關生存曲線

3 討論

pNENs的發(fā)病率逐年上升，約為每年0.32/10萬，約占胃腸胰神經內分泌腫瘤的30%[6]。

pNENs根據(jù)腫瘤是否具有內分泌功能，分類為F-pNENs和NF-pNENs，F(xiàn)-pNENs又主要包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤等。其中胰島素瘤最為常見，由于胰島素不受血糖調節(jié)而過量分泌，導致病人出現(xiàn)Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)；本研究中22例病人最終經病理證實為胰島素瘤，均有不同程度的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，部分病人因神經精神癥狀明顯，首診時被誤診，故應注意到低血糖發(fā)作間隙病人可完全正常，懷疑低血糖時應反復檢測血糖并考慮到胰島素瘤可能性。胃泌素瘤主要表現(xiàn)為胃酸分泌過多所產生的卓艾綜合征，引起消化性潰瘍、食管返流同時可伴腹瀉，后期可因反復的消化道潰瘍出現(xiàn)穿孔或狹窄，隨著質子泵抑制劑類藥物的廣泛使用，多數(shù)病人癥狀易被掩蓋；本研究中兩例病人均有消化道潰瘍，服用質子泵抑制劑仍難緩解，進一步查血清胃泌素發(fā)現(xiàn)明顯升高，予以考慮胃泌素瘤。血管活性腸肽瘤發(fā)生率為1/100萬/年，典型癥狀為水樣腹瀉和低鉀，本文中2例病人腹瀉脫水癥狀典型。無功能性腫瘤占pNENs的45%～60%，在部分文獻中可達90%[7]，因腫瘤多為惰性且生長較為緩慢，導致較晚期才出現(xiàn)如腫瘤占位壓迫或轉移而導致的腹痛腹脹、梗阻性黃疸和門靜脈高壓等癥狀，距腫瘤發(fā)生已有平均約5～7年時間，多數(shù)NF-pNENs在診斷時已處在進展期，三成以下病人可接受根治性治療[8-9]，可考慮與病人病情隱匿、癥狀不典型從而導致延誤治療有關。隨著影像學檢查技術的發(fā)展，偶然發(fā)現(xiàn)的NF-pNENs正逐漸增多，本研究中有6例病人通過體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位。

腹部B超、CT、MRI和EUS為診斷pNENs主要影像學手段。其中B超常用于篩查；CT和增強CT為pNENs的首選檢查，靈敏度較高，MRI對肝轉移灶較CT準確率高，CT與MRI聯(lián)合診斷敏感性可達75%以上[10]，同時均能反應腫瘤的位置特點，術前預測分期，對手術治療有指導性意義[11]。本研究中CT檢查陽性率為86.27%，MRI檢查陽性率為82.35%，準確率均較高，與B超(42.11%)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。EUS檢出率可達90%，在明確直徑較腫瘤(<1 cm)及局部淋巴結轉移時具有獨特診斷優(yōu)勢，同時可在EUS引導下行穿刺活檢術[12-13]；本研究中3例直徑較小病灶未能在CT/MRI下發(fā)現(xiàn)，而通過EUS明確。生長抑素受體顯像特異性及敏感性均較高，且對肝轉移灶靈敏度最高，PET-CT對惡性程度高、代謝旺盛的腫瘤有較好診斷效果。

手術是治療pNENs的主要方式，根治性手術應完整切除原發(fā)灶及可能存在的局部轉移淋巴結或遠處轉移，是病人得到治愈的唯一手段[14]。手術方式根據(jù)病灶所處部位、大小、浸潤程度、是否存在淋巴或遠處轉移等所決定。即使病人已明確有發(fā)生轉移，也應行手術盡量切除病灶，以減輕腫瘤負荷，控制相關癥狀并提高生存質量。本研究中所有病人均行手術治療，多因素分析顯示手術方式是影響病人預后的獨立影響因素，接受根治性手術的病人預后顯著好于姑息性切除的病人。對于胰島素瘤或小于2 cm的無功能性腫瘤，并與主胰管分界清晰時，可行腹腔鏡下局部剜除術，可減少對胰腺功能的損傷，利于術后的快速康復；有7例病人術前明確定位后，行腹腔鏡下腫瘤剜除術均獲得較好效果。肝轉移是pNENs最常見的轉移部位，早期除肝轉移外無其他轉移的腫瘤行減瘤術可能延長病人的生存率[15]。本研究中2例病人存在單灶肝轉移，行根治性切除后與姑息切除病人相比，術后平均生存期顯著延長(33.5比13.5個月)。本研究中單因素分析顯示淋巴結轉移影響病人預后，這與Hashim等[14]研究結果相符，但其病人五年生存率較本研究高；術中建議對除<2 cm的胰島素瘤外，其他腫瘤應行周圍淋巴結清掃。無法手術根治性切除的局部晚期及轉移性 pNENs可行生長抑素類似物治療以延長生存期，包括奧曲肽、蘭瑞肽和帕瑞肽，DCR可達50%～60%[16]。根治性手術治療后病理報告為G3級病人，可按照導管腺癌的治療原則給予全身輔助治療和(或)局部治療[17]。

2010年《消化系統(tǒng)腫瘤WHO分類》對根據(jù)核分裂像數(shù)和(或)Ki-67標記率對pNENs進行分級。本研究中以G1級腫瘤為主，共38例(69.1%)，可能與G1級腫瘤發(fā)展緩慢，侵襲程度低有關，G3級為8例(14.55%)；G1、G2、G3級腫瘤術后五年生存率為92.8%、47.6%、33.3%，單因分析差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。AJCC(2017)根據(jù)腫瘤大小、侵犯范圍和有無轉移等進行分期，本研究中以Ⅰ期(76.36%)最多見，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的5年總生存率為90.5%、51.4%、0%(僅1例，存在偏倚)、20%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素分析顯示TNM分期為影響預后的獨立影響因素(P<0.05)，所以對于該疾病應提高意識，爭取做到早期診斷，并及時予以治療。

綜上所述，pNENs臨床表現(xiàn)各異，易誤診漏診；根治性手術切除可較好改善病人預后；通過TNM分期和WHO分級，并結合淋巴結及遠處轉移、血管侵犯等因素可對疾病預后進行指導。