何華 ，胡誠 ，鐘田雨 ，胡蓉 ，黃俊云 ，陳曉紅 ，金晴 ，李濤 ，江麗霞

(1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院呼吸科，江西 南康 341400)

我國惡性腫瘤性疾病中肺癌居首位，肺癌的5年生存率低于15%，肺癌的生存率主要取決于組織學(xué)類型和腫瘤分期，早期診斷的患者5年生存率高達(dá)80%[1，2]。不同肺癌的組織學(xué)類型在臨床表現(xiàn)、治療方法和治療效果上均不相同，因此預(yù)后差異巨大[3]。從臨床治療角度出發(fā)，結(jié)合生物學(xué)特性可將肺癌分為兩大類：小細(xì)胞肺癌（SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)上分類以腺癌、鱗癌居多。因?yàn)檫@兩大類肺癌的治療和預(yù)后不同，早期診斷和早期治療是目前預(yù)防肺癌發(fā)生和降低病死率的最有效辦法[4，5]，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的早期診斷、治療效果及預(yù)后評估等過程中發(fā)揮了重要作用。本文探討CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP聯(lián)合檢測在診斷肺癌中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年12月在本院呼吸科住院的患者經(jīng)病理確診618例肺癌患者，其中腺癌患者342例（男性221例，女性121例，中位年齡60歲）、鱗癌患者184例（男性 128例，女性56例，中位年齡58歲），小細(xì)胞肺癌患者92例（男性64例，女性28例，中位年齡62歲）和101例肺良性疾病患者（肺炎、支氣管哮喘、肺部結(jié)節(jié)、支氣管囊腫等）（男性60例，女性41例，中位年齡65歲），83例表面健康者 （男性55例，女性28例，中位年齡56.5歲）、（排除肝腎功能障礙、呼吸系統(tǒng)疾病、胸片檢測異常、心電圖異常），作為共同對照組進(jìn)行研究入選肺癌患者（均為初診患者，未經(jīng)化療、放療等治療），所有研究對象均取得其知情同意。5組受試者年齡(差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

1.2 檢測方法 所有入選組均空腹靜脈采血3ml，分離血清，使用羅氏全自動電化學(xué)發(fā)光儀Cobas8000 檢測血清 CEA、CYFRA21-1、NSE 和ProGRP水平，試劑、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品為羅氏配套產(chǎn)品， 陽性 Cut-off值采用 CEA＞6.5ng/ml，NSE＞16.3ng/ml、CYFRA21-1 ＞3.3ng/ml、ProGRP ＞77.8pg/ml。敏感度=（肺癌組腫瘤標(biāo)志物陽性例數(shù)/肺癌組檢測腫瘤標(biāo)志物總例數(shù)）×100%；特異度=（對照組腫瘤標(biāo)志物陰性例數(shù)/對照組檢測腫瘤標(biāo)志物總例數(shù)）×100%。

1.3 結(jié)果分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量作正態(tài)性檢驗(yàn)，顯示各組數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，故采用四分位數(shù)M(P25，P50，P75)描述，多組間比較采用方差分析，多組間中的2組間比較采用SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，多組間中的2組比較采用Fisher檢驗(yàn)，P＜0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，診斷效能評價(jià)指標(biāo)以敏感度、特異性表示。

2 結(jié)果

2.1 5組4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較 肺腺癌和肺鱗癌相比，血清CEA水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05)，肺腺癌和肺小細(xì)胞肺癌相比，血清CEA、NSE、Pro-GRP水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，肺鱗癌和肺小細(xì)胞癌相比，血清CYFRA21-1、ProGRP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。肺部良性疾病對健康對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 腺癌組、鱗癌組、小細(xì)胞肺癌組及肺良性疾病血清各腫瘤標(biāo)志物陽性率比較 由結(jié)果可知，腺癌患者血清CEA水平明顯高于鱗癌和小細(xì)胞肺癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，CYFRA21-1在鱗癌檢測的敏感性高于其他類型肺癌，NSE和ProGRP對小細(xì)胞肺癌檢測的敏感性高于其他類型肺癌。見表2。

2.3 單一血清腫瘤標(biāo)志物與聯(lián)合檢測比較 數(shù)據(jù)顯示血清 CEA、CYFRA21-1、NSE、和 ProGRP 四種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測診斷肺腺癌、肺鱗癌、小細(xì)胞肺癌的靈敏度可提高為85.38%、86.95%、94.56%，聯(lián)合檢測的靈敏度明顯的要高于單一檢測。由此可見聯(lián)合檢測，可顯著提高肺癌診斷的敏感性和有效性，與單項(xiàng)檢測相比，靈敏度、準(zhǔn)確度更高，不過特異度偏低，本實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與相關(guān)報(bào)道相符[6]。見表3。

表1 各組血清CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP水平比較

表2 不同腫瘤標(biāo)志物對不同類型肺癌檢測的陽性率比較[n(%)]

3 討論

腫瘤標(biāo)志物在臨床中是以酶、激素以及代謝產(chǎn)物等存在的，其主體則為腫瘤細(xì)胞，向組織中充分發(fā)揮自身的作用，在正常人體中具有較低的含量水平，然而在腫瘤組織中其腫瘤標(biāo)志物具有較高的含量水平[7]。在肺癌發(fā)病初期，由于患者初期癥狀并不顯著，沒有較強(qiáng)的典型性，因此具有漏診以及誤診現(xiàn)象，從而使得患者錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)[8]，臨床常采用多項(xiàng)血清指標(biāo)聯(lián)合檢測為疾病初步診斷提供依據(jù)[9-11]。 本文探討 CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP聯(lián)合檢測在診斷肺癌中的價(jià)值。

表3

CEA主要存在于癌組織和胚胎組織中，雖然CEA升高對于腫瘤的特異性不高，但健康及良性病變者的血清CEA含量基本不會超過10ng/ml[12]，且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腺癌的CEA陽性率明顯更高，本實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與相關(guān)報(bào)道相符（P＜0.05），因而CEA仍然是重要的輔助性腫瘤標(biāo)志物。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，是肺泡上皮細(xì)胞凋亡碎片角蛋白經(jīng)降解后進(jìn)入血液的可溶性物質(zhì)，是NSCLC、肺鱗癌的相關(guān)肺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，本文數(shù)據(jù)顯示肺鱗癌患者血清中CYFRA21-1水平顯著高于SCLC，對肺鱗癌的敏感性和特異為77.17%和83.17%，這也說明CYFRA21-1在肺鱗癌的臨床診斷中具有指導(dǎo)意義。NSE是烯醇化酶的同工酶，為神經(jīng)組織特有，存在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)特有的一種酸性蛋白酶，是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物，也是小細(xì)胞肺癌較敏感、特異的腫瘤標(biāo)志物之一，但是標(biāo)本的保存溫度、時(shí)間、溶血對血清標(biāo)本中NSE結(jié)果存在明顯的的影響[13]。1994年Miyake等首次證明ProGRP是一種結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定及半衰期較長的GRP前體，是帶有信號肽的蛋白質(zhì)裂解產(chǎn)物[14]，是SCLC特異性腫瘤標(biāo)志物，因其在血液中含量穩(wěn)定，受外在因素的干擾小，所以近年來成為小細(xì)胞肺癌早期診斷最好的標(biāo)志物的新型腫瘤標(biāo)志物，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)ProGRP水平在小細(xì)胞肺癌組顯著高于鱗癌和腺癌組，但臨床應(yīng)用ProGRP用于SCLC的診斷、判定療效和復(fù)發(fā)時(shí)，應(yīng)注意腎功能損害對血清ProGRP水平的影響[15]。4項(xiàng)檢測指標(biāo)聯(lián)合診斷，能篩查出絕大部分的肺癌患者[16]，診斷靈敏度明顯高于其他單項(xiàng)診斷的靈敏度。指標(biāo)覆蓋肺癌的常見類型即小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，大幅提高肺癌的檢出率，減少漏診率。

本研究結(jié)果顯示，由于肺癌組織病理的多樣性，對肺癌的早期診斷目前尚無敏感度與特異度均較高的腫瘤標(biāo)志物，可聯(lián)合檢測血清腫瘤標(biāo)志物能夠明顯提高肺癌臨床提高檢測效能與準(zhǔn)確性，檢測陽性率較高，檢測效果理想，值得推廣應(yīng)用。