何華 ，胡誠 ，鐘田雨 ，胡蓉 ，黃俊云 ，陳曉紅 ，金晴 ，李濤 ，江麗霞

(1.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院檢驗科，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院呼吸科，江西 南康 341400)

我國惡性腫瘤性疾病中肺癌居首位，肺癌的5年生存率低于15%，肺癌的生存率主要取決于組織學類型和腫瘤分期，早期診斷的患者5年生存率高達80%[1，2]。不同肺癌的組織學類型在臨床表現(xiàn)、治療方法和治療效果上均不相同，因此預后差異巨大[3]。從臨床治療角度出發(fā)，結合生物學特性可將肺癌分為兩大類：小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC），非小細胞肺癌組織學上分類以腺癌、鱗癌居多。因為這兩大類肺癌的治療和預后不同，早期診斷和早期治療是目前預防肺癌發(fā)生和降低病死率的最有效辦法[4，5]，血清學腫瘤標志物在腫瘤的早期診斷、治療效果及預后評估等過程中發(fā)揮了重要作用。本文探討CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP聯(lián)合檢測在診斷肺癌中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2017年12月在本院呼吸科住院的患者經病理確診618例肺癌患者，其中腺癌患者342例（男性221例，女性121例，中位年齡60歲）、鱗癌患者184例（男性 128例，女性56例，中位年齡58歲），小細胞肺癌患者92例（男性64例，女性28例，中位年齡62歲）和101例肺良性疾病患者（肺炎、支氣管哮喘、肺部結節(jié)、支氣管囊腫等）（男性60例，女性41例，中位年齡65歲），83例表面健康者 （男性55例，女性28例，中位年齡56.5歲）、（排除肝腎功能障礙、呼吸系統(tǒng)疾病、胸片檢測異常、心電圖異常），作為共同對照組進行研究入選肺癌患者（均為初診患者，未經化療、放療等治療），所有研究對象均取得其知情同意。5組受試者年齡(差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

1.2 檢測方法 所有入選組均空腹靜脈采血3ml，分離血清，使用羅氏全自動電化學發(fā)光儀Cobas8000 檢測血清 CEA、CYFRA21-1、NSE 和ProGRP水平，試劑、校準品和質控品為羅氏配套產品， 陽性 Cut-off值采用 CEA＞6.5ng/ml，NSE＞16.3ng/ml、CYFRA21-1 ＞3.3ng/ml、ProGRP ＞77.8pg/ml。敏感度=（肺癌組腫瘤標志物陽性例數(shù)/肺癌組檢測腫瘤標志物總例數(shù)）×100%；特異度=（對照組腫瘤標志物陰性例數(shù)/對照組檢測腫瘤標志物總例數(shù)）×100%。

1.3 結果分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量作正態(tài)性檢驗，顯示各組數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，故采用四分位數(shù)M(P25，P50，P75)描述，多組間比較采用方差分析，多組間中的2組間比較采用SNK-q檢驗，計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，多組間中的2組比較采用Fisher檢驗，P＜0.05表示有統(tǒng)計學意義，診斷效能評價指標以敏感度、特異性表示。

2 結果

2.1 5組4項腫瘤標志物水平比較 肺腺癌和肺鱗癌相比，血清CEA水平有統(tǒng)計學差異（P＜0.05)，肺腺癌和肺小細胞肺癌相比，血清CEA、NSE、Pro-GRP水平有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)，肺鱗癌和肺小細胞癌相比，血清CYFRA21-1、ProGRP水平比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。肺部良性疾病對健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 腺癌組、鱗癌組、小細胞肺癌組及肺良性疾病血清各腫瘤標志物陽性率比較 由結果可知，腺癌患者血清CEA水平明顯高于鱗癌和小細胞肺癌，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，CYFRA21-1在鱗癌檢測的敏感性高于其他類型肺癌，NSE和ProGRP對小細胞肺癌檢測的敏感性高于其他類型肺癌。見表2。

2.3 單一血清腫瘤標志物與聯(lián)合檢測比較 數(shù)據(jù)顯示血清 CEA、CYFRA21-1、NSE、和 ProGRP 四種腫瘤標志物聯(lián)合檢測診斷肺腺癌、肺鱗癌、小細胞肺癌的靈敏度可提高為85.38%、86.95%、94.56%，聯(lián)合檢測的靈敏度明顯的要高于單一檢測。由此可見聯(lián)合檢測，可顯著提高肺癌診斷的敏感性和有效性，與單項檢測相比，靈敏度、準確度更高，不過特異度偏低，本實驗室結果與相關報道相符[6]。見表3。

表1 各組血清CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP水平比較

表2 不同腫瘤標志物對不同類型肺癌檢測的陽性率比較[n(%)]

3 討論

腫瘤標志物在臨床中是以酶、激素以及代謝產物等存在的，其主體則為腫瘤細胞，向組織中充分發(fā)揮自身的作用，在正常人體中具有較低的含量水平，然而在腫瘤組織中其腫瘤標志物具有較高的含量水平[7]。在肺癌發(fā)病初期，由于患者初期癥狀并不顯著，沒有較強的典型性，因此具有漏診以及誤診現(xiàn)象，從而使得患者錯失了最佳的治療時機[8]，臨床常采用多項血清指標聯(lián)合檢測為疾病初步診斷提供依據(jù)[9-11]。 本文探討 CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP聯(lián)合檢測在診斷肺癌中的價值。

表3

CEA主要存在于癌組織和胚胎組織中，雖然CEA升高對于腫瘤的特異性不高，但健康及良性病變者的血清CEA含量基本不會超過10ng/ml[12]，且多項研究發(fā)現(xiàn)腺癌的CEA陽性率明顯更高，本實驗室結果與相關報道相符（P＜0.05），因而CEA仍然是重要的輔助性腫瘤標志物。CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，是肺泡上皮細胞凋亡碎片角蛋白經降解后進入血液的可溶性物質，是NSCLC、肺鱗癌的相關肺癌的特異性腫瘤標志物，本文數(shù)據(jù)顯示肺鱗癌患者血清中CYFRA21-1水平顯著高于SCLC，對肺鱗癌的敏感性和特異為77.17%和83.17%，這也說明CYFRA21-1在肺鱗癌的臨床診斷中具有指導意義。NSE是烯醇化酶的同工酶，為神經組織特有，存在神經元和神經內分泌細胞內特有的一種酸性蛋白酶，是神經母細胞瘤的腫瘤標志物，也是小細胞肺癌較敏感、特異的腫瘤標志物之一，但是標本的保存溫度、時間、溶血對血清標本中NSE結果存在明顯的的影響[13]。1994年Miyake等首次證明ProGRP是一種結構更穩(wěn)定及半衰期較長的GRP前體，是帶有信號肽的蛋白質裂解產物[14]，是SCLC特異性腫瘤標志物，因其在血液中含量穩(wěn)定，受外在因素的干擾小，所以近年來成為小細胞肺癌早期診斷最好的標志物的新型腫瘤標志物，數(shù)據(jù)統(tǒng)計ProGRP水平在小細胞肺癌組顯著高于鱗癌和腺癌組，但臨床應用ProGRP用于SCLC的診斷、判定療效和復發(fā)時，應注意腎功能損害對血清ProGRP水平的影響[15]。4項檢測指標聯(lián)合診斷，能篩查出絕大部分的肺癌患者[16]，診斷靈敏度明顯高于其他單項診斷的靈敏度。指標覆蓋肺癌的常見類型即小細胞肺癌和非小細胞肺癌，大幅提高肺癌的檢出率，減少漏診率。

本研究結果顯示，由于肺癌組織病理的多樣性，對肺癌的早期診斷目前尚無敏感度與特異度均較高的腫瘤標志物，可聯(lián)合檢測血清腫瘤標志物能夠明顯提高肺癌臨床提高檢測效能與準確性，檢測陽性率較高，檢測效果理想，值得推廣應用。