陸靜鈺 陳玲 陳單 石麗梅 李麗蓉

放療是肺癌、食管癌等多種惡性腫瘤的主要治療方法之一，隨著放療劑量增加靶區(qū)內(nèi)的食管組織會(huì)受到不同程度照射而引發(fā)放射性食管炎。患者臨床表現(xiàn)為胸骨后燒灼感、吞咽困難伴吞咽疼痛等，易造成患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)攝取不足、營(yíng)養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂，甚至導(dǎo)致中斷治療，影響放療療效［1]，嚴(yán)重者還有誘發(fā)食管癌的風(fēng)險(xiǎn)［2]。中藥康復(fù)新液是從美洲大蠊（蟑螂）提取并精制而成的一種生物制劑，在治療糖尿病皮膚潰瘍、大面積褥瘡、放射性局限性頜骨壞死、消化道潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病都取得了較好的療效［3-4]。近年來(lái)康復(fù)新液亦被廣泛應(yīng)用于放射性食管炎的防治［5-6]。但目前有關(guān)康復(fù)新液與放療所致的放射性食管炎關(guān)系尚無(wú)相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究搜集國(guó)內(nèi)外有關(guān)康復(fù)新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎療效的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，以期為康復(fù)新液應(yīng)用于臨床防治放療所致放射性食管炎提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 所有臨床對(duì)照試驗(yàn)，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種為中文及英文，第一作者國(guó)籍且報(bào)道病例國(guó)籍均為中國(guó)。分配隱藏或盲法不限，納入文獻(xiàn)均為全文文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 患者接受胸部惡性腫瘤放療或已因放療引起放射性食管炎，年齡在18周歲以上，男女不限。排除妊娠期或哺乳期女性，藥物過(guò)敏或因其他疾病所致食管炎的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用綜合西藥療法+康復(fù)新液，或者僅采用康復(fù)新液；對(duì)照組采用綜合西藥療法或常規(guī)健康教育。綜合西藥療法中，西藥主要包括地塞米松磷酸鈉、鹽酸利多卡因注射液、慶大霉素、維生素B12、五維他口服液、奴夫卡因，混合后含服或霧化。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 結(jié)局指標(biāo)主要為放療所致的0～Ⅳ級(jí)放射性食管炎。參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）制定的食管急性毒性評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［7]，將放射性食管炎分為0～I(xiàn)V級(jí)，其中0級(jí)記0分，Ⅰ級(jí)記1分，Ⅱ級(jí)記2分，Ⅲ級(jí)記3分，Ⅳ級(jí)記4分。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非臨床性試驗(yàn)研究、病例對(duì)照研究、綜述以及重復(fù)發(fā)表、無(wú)法提取數(shù)據(jù)或合并進(jìn)行描述性分析等研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì) 算 機(jī) 檢 索 Medline、PubMed、CNKI、WanFang Data、VIP等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索康復(fù)新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎的臨床對(duì)照試驗(yàn)，檢索期限為建庫(kù)至2018年12月。采用主題詞結(jié)合關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，中文檢索詞包括康復(fù)新液、美洲大蠊、蟑螂提取物、惡性腫瘤、放療、放射性食管炎等。英文檢索詞包括Kangfuxin solution，Kangfuxinliquid，Blaftaria，radiotherapy，malignant tumor，radiation esophagitis等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料后交叉核對(duì)，如有異議則討論或由第3名研究者仲裁解決。主要提取以下內(nèi)容：⑴納入文獻(xiàn)的基本信息，如第一作者、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)、年齡等；⑵研究方法，包括隨機(jī)方法、分配隱藏方法、盲法等；⑶干預(yù)措施，包括放療方式、試驗(yàn)組干預(yù)措施（口服康復(fù)新液的時(shí)間、次數(shù)、劑量等）、對(duì)照組的干預(yù)措施等；⑷結(jié)局指標(biāo)，包括Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)及以上放射性食管炎的發(fā)生率以及放療性食管炎毒性積分。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用 Cochrane Handbook 5.1.0 版［8]推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要評(píng)價(jià)7個(gè)試驗(yàn)特征：隨機(jī)方法、分配隱藏、干預(yù)者與參與者盲法、結(jié)果測(cè)量者盲法、不完整數(shù)據(jù)報(bào)告、選擇性報(bào)道和其他偏倚。各評(píng)價(jià)條目中若均評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)則評(píng)為A級(jí)，存在1條或多條中度風(fēng)險(xiǎn)或風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)不詳則評(píng)定為B級(jí)，如存在1條或多條高風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)則評(píng)定為C級(jí)，B級(jí)及以上等級(jí)說(shuō)明納入文獻(xiàn)質(zhì)量良好。未采用完全隨機(jī)分配的文獻(xiàn)（如根據(jù)入院順序、入院號(hào)、生日單雙數(shù)等分配方案進(jìn)行分組）則根據(jù)劉建平教授編制的“非隨機(jī)對(duì)照臨床使用治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與記分表”進(jìn)行評(píng)分［9]，主要評(píng)價(jià)6個(gè)試驗(yàn)特征：分組方法、盲法、是否將所有研究的病例納入分析、研究基線(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、混雜因素控制。各評(píng)價(jià)項(xiàng)目中，若完全符合評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)則記2分，一般符合則記1分，完全不符合則記0分，總分為12分，分?jǐn)?shù)越高表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量以均方差（MD）或（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)，提取各效應(yīng)指標(biāo)合并效應(yīng)量95%可信區(qū)間（CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用 χ2檢驗(yàn)，若 I2＜75%，P＞0.05，則認(rèn)為研究結(jié)果異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若 I2＞75%，P＜0.05，則認(rèn)為研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得相關(guān)文獻(xiàn)87篇，刪除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)45篇，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)36篇，最終納入6篇文獻(xiàn)［10-15]，包括3篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［10-12]和3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［13-15]。納入的6篇文獻(xiàn)中，合計(jì)樣本量為482例，其中采用康復(fù)新液治療（試驗(yàn)組）237例，常規(guī)健康教育或綜合西藥療法（對(duì)照組）245例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整。3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未指出盲法及分配隱藏方案，依據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0版文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)后，質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，提示無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)納入分析。3篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)根據(jù)劉建平教授編制的“非隨機(jī)對(duì)照臨床使用治療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與記分表”進(jìn)行評(píng)分，均≥6分，提示無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)納入分析。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Basic features of the included literature

2.3 康復(fù)新液治療放射性食管炎療效的Meta分析結(jié)果

2.3.1 Ⅰ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率 4項(xiàng)研究［10-12，14]報(bào)道了Ⅰ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間存在異質(zhì)性（I2=75%，P=0.008），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.60，95%CI：0.69～3.69，P=0.27），見(jiàn)圖1。敏感性分析結(jié)果顯示，排除文獻(xiàn)［14] 后納入3篇文獻(xiàn)［10-12]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=64%，P=0.06），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.36，95%CI：0.96～1.95，P=0.09）。

圖1 試驗(yàn)組與對(duì)照組Ⅰ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta分析Fig.1 Meta-analysis of the incidence of gradeⅠinjury in radiation esophagitis between the experimental group and the control group

2.3.2 Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率 4項(xiàng)研究［10-12，14]報(bào)道了Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0，P=0.55），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組發(fā)生率低于對(duì)照組（RR=0.53，95%CI：0.37～0.77，P=0.0006），見(jiàn)圖 2。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta分析Fig.2 Meta-analysis of the incidence of gradeⅡinjury in radiation esophagitis between the experimental group and the control group

2.3.3 Ⅲ級(jí)及以上放射性食管炎發(fā)生率 3項(xiàng)研究［11-12，14]報(bào)道了Ⅲ級(jí)及以上放射性食管炎發(fā)生率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0，P=0.87），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅲ級(jí)及以上放射性食管炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.22，95%CI：0.04～1.25，P=0.09），見(jiàn)圖 3。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組Ⅲ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of the incidence of gradeⅢinjury in radiation esophagitis between the experimental group and the control group

2.4 放射性食管炎毒性積分的Meta分析結(jié)果

2項(xiàng)研究［13，15]報(bào)道了放射性食管炎患者治療后的毒性積分情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間異質(zhì)性可接受（I2=0，P=0.85），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組放射性食管炎毒性積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.31，95%CI：-0.47～-0.16，P＜0.0001），見(jiàn)圖 4。

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組放射性食管炎毒性積分比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the radiation esophagitis toxicity score between the experimental group and the control group

3 討論

放療廣泛應(yīng)用于食管癌、肺癌等胸腔縱膈惡性腫瘤治療，但射線(xiàn)可使正常組織遭受損傷，在放療過(guò)程中或放療后，可能發(fā)生放射性食管損傷，這種因射線(xiàn)所引起的食管損傷，亦稱(chēng)為放射性食管炎。急性放射反應(yīng)一般發(fā)展較快，臨床表現(xiàn)明顯，易于發(fā)現(xiàn)，通過(guò)積極預(yù)防或治療，絕大部分可以修復(fù)；但后期放射反應(yīng)較難發(fā)現(xiàn)，如治療不及時(shí)，難以完全修復(fù)，從而影響組織器官的結(jié)構(gòu)或功能［16]?？祻?fù)新液是從美洲大蠊（蟑螂）提取并精制而成的一種生物制劑，主要成分為多元醇類(lèi)及肽類(lèi)活性物質(zhì)，含18種氨基酸［3]，可改善局部血液循環(huán)，消除炎性水腫，提高免疫力，并加速創(chuàng)面肉芽組織生成和上皮細(xì)胞增殖，從而縮短創(chuàng)面的愈合時(shí)間［17]。近年來(lái)康復(fù)新液逐漸被應(yīng)用于防治放療相關(guān)并發(fā)癥［18-20]，也有研究評(píng)價(jià)其對(duì)放療所致口腔黏膜反應(yīng)的療效［21]，但其對(duì)放療所致放射性食管炎的防治作用目前尚未有相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究就康復(fù)新液防治惡性腫瘤放療所致放射性食管炎的療效進(jìn)行Meta分析，共納入3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和3篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，質(zhì)量評(píng)價(jià)果顯示3篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級(jí)，3篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得分均≥6分，說(shuō)明本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量良好，結(jié)果具有代表性。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組Ⅰ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，部分研究中試驗(yàn)組Ⅰ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率甚至高于對(duì)照組，Ⅲ級(jí)及以上放射性食管炎發(fā)生率兩組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明康復(fù)新液防治Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)及以上放射性食管炎較常規(guī)治療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。但Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率試驗(yàn)組低于對(duì)照組，毒性積分評(píng)估亦發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組放射性食管炎毒性總積分低于對(duì)照組，證實(shí)康復(fù)新液可以降低放射性食管炎尤其是Ⅱ級(jí)放射性食管炎的發(fā)生率。

有研究顯示，與常規(guī)治療相比，康復(fù)新液聯(lián)合鋁鎂加混懸液、愛(ài)維治或蒙脫石散治療后可明顯降低Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率，尤其對(duì)降低Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率的有效性明顯［6，22-23]。本研究在降低Ⅲ級(jí)及Ⅳ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率方面與之報(bào)道結(jié)果不一致，分析原因可能與患者個(gè)體差異（種族、年齡、生活環(huán)境等）以及納入分析的癌種、疾病程度、治療方案、用藥劑量等不同有關(guān)。鑒于本研究?jī)H分析康復(fù)新液?jiǎn)为?dú)防治放射性食管炎的效果，康復(fù)新液聯(lián)合其他抗炎、促進(jìn)愈合藥物的效果，值得進(jìn)一步探討。

總之，基于當(dāng)前臨床證據(jù)，康復(fù)新液可有效降低Ⅱ級(jí)放射性食管炎發(fā)生率，但對(duì)降低Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)及以上發(fā)生率無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。但本研究存在以下局限性：⑴納入文獻(xiàn)均不是高質(zhì)量的臨床對(duì)照研究，且同時(shí)納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，存在一定偏倚；⑵納入文獻(xiàn)癌種、放療手段、用藥劑量不同，各研究之間存在一定異質(zhì)性，對(duì)結(jié)果亦可能產(chǎn)生影響；⑶納入病例數(shù)較少，與循證醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)分析中要求的大樣本、多中心的資料差距較大，因此以上結(jié)論尚需更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證。