秦學(xué)維 王利民 姚賢鳳 陳梅 鄭開(kāi)金 鄭麗

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetic mellitus,DM)患者最為常見(jiàn)和嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是歐美國(guó)家成年人致盲的首要原因[1]。自2011年起我國(guó)糖尿病患病人數(shù)位居全球第一，目前我國(guó)有DM患者約 1.2 億，DM前期人群約 5 億[17]。國(guó)外有研究顯示DM病程每增加 5 年，患DR的風(fēng)險(xiǎn)性將增加 1.98 倍[2]。DR不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，由此產(chǎn)生的高昂醫(yī)療費(fèi)用也給社會(huì)造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)是DR最常見(jiàn)的一個(gè)臨床表現(xiàn)，是引起早期糖尿病患者視功能損害的主要原因，且治療棘手。

目前針對(duì)DME主要的治療方法包括藥物口服、激光光凝、抗VEGF藥物以及激素制劑的玻璃體腔植入等[4]。激光光凝是治療DME的經(jīng)典方法，ETDRS研究顯示采用該治療方式可將視力進(jìn)一步嚴(yán)重下降的風(fēng)險(xiǎn)降低50%[5]。大量的研究表明糖尿病患者視網(wǎng)膜內(nèi)以及玻璃體腔的VEGF因子呈現(xiàn)高表達(dá)，且VEGF因子高表達(dá)是導(dǎo)致DME的重要原因[6-8]?；诖耍筕EGF藥物廣泛用于DME的治療，雷珠單抗是最早的眼局部抗VEGF制劑。本研究旨在通過(guò)對(duì)比傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜光凝術(shù)與目前廣泛應(yīng)用的玻璃體腔注射雷珠單抗兩種治療DME的方案的療效及安全性進(jìn)行分析，為臨床治療方案選擇及臨床試驗(yàn)研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PUBMED，EMBASE,ClinicalTrials.gov，Cochran對(duì)照試驗(yàn)登記中心，CNKI，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)玻璃體腔注射雷珠單抗與視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)比治療DME的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢相關(guān)文獻(xiàn)。檢索截止日期為2019年04月。英文檢索式：diabetic macular edema, DME, ranibizumab and lucentis.中文檢索式：①“糖尿病性黃斑水腫”AND“治療”；②“糖尿病性黃斑水腫”AND“l(fā)ucentis”O(jiān)R“Ranibizumab”；③“糖尿病性黃斑水腫”AND“激光”。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)限定研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；(2)隨訪時(shí)間大于6個(gè)月；(3)研究納入患者的最小年齡大于18歲；(4)干預(yù)方式為：獨(dú)立采用玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合假激光治療或者獨(dú)立行視網(wǎng)膜激光光凝加假玻璃體腔注射治療，排除聯(lián)合治療的患者；(5)結(jié)果變量至少有一個(gè)與本次分析的主要結(jié)局指標(biāo)相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)會(huì)議摘要；(2)數(shù)據(jù)不完全以及多次發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)果指標(biāo)的測(cè)定

(1)視力：所有研究的視力均為最佳矯正視力(BCVA)：視力改善的判定標(biāo)準(zhǔn)為ETDRS視力表辨識(shí)增加15個(gè)字母或以上。(2)黃斑水腫：采用OCT檢查測(cè)量黃斑中心凹區(qū)域的厚度(CMT)。(3)安全性指標(biāo)：心肌梗死，心絞痛。

1.4 文獻(xiàn)篩選

采用Endnote軟件對(duì)檢索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行管理，通過(guò)限定文章第一作者、論文發(fā)表時(shí)間、論文標(biāo)題去除重復(fù)文獻(xiàn)，再通過(guò)詳細(xì)閱讀摘要進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)，將有可能納入的文獻(xiàn)均通過(guò)仔細(xì)閱讀全文的方式按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取

由兩位人員各自獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，對(duì)具有爭(zhēng)議的內(nèi)容雙方進(jìn)行討論以獲取一致結(jié)論。本次研究最終提取內(nèi)容包括：作者信息、課題研究年份、課題研究設(shè)計(jì)、研究持續(xù)時(shí)間、受試者數(shù)量、眼數(shù)、受試者年齡以及性別、研究的納入標(biāo)準(zhǔn)、以ETDRS字母表表示的BCVA、CMT的平均變化值、干預(yù)方法(雷珠單抗玻璃體腔注射、視網(wǎng)膜激光光凝)、研究隨訪時(shí)間、并發(fā)癥。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由兩位評(píng)論員按照Cochrane協(xié)作組的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具即Cochrane干預(yù)性系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)第8章的內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估[9]。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

運(yùn)用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合成分析。對(duì)于二分類變量如BCVA采用RR(風(fēng)險(xiǎn)比)進(jìn)行測(cè)量，對(duì)于連續(xù)性變量如CMT采用MD(平均差異)測(cè)量。采用異質(zhì)性分析用于需要合并的數(shù)據(jù)，以權(quán)重代表每篇文章樣本量的多少，根據(jù)I2及P值決定是否進(jìn)行Meta以及效應(yīng)量合成的模型。隨機(jī)效應(yīng)模型以及固定效應(yīng)模型的選用標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)組間異質(zhì)性大小決定。根據(jù)合并后的效應(yīng)量判斷治療差異有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并計(jì)算出RR、MD的95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

初檢共檢索出368篇文獻(xiàn)，去除171篇重復(fù)文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要排除不符合文獻(xiàn)174篇，通過(guò)閱讀全文排除11篇非RCT文獻(xiàn)，1篇采用安慰劑做對(duì)照的RCT文獻(xiàn)，4篇激光光凝聯(lián)合玻璃體腔穿刺注藥文獻(xiàn)，最終納入7篇RCT文獻(xiàn)[10-16]，總共包括1012名患者，雷珠單抗單藥玻璃體腔注射組525名，525只眼，光凝組487名，487只眼。7篇文獻(xiàn)及文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)表1。

2.2 結(jié)果分析

2.2.1最佳矯正視力(BCVA)的分析

6組研究報(bào)道的BCVA為二分類變量，1組研究報(bào)道的BCVA為連續(xù)性變量。最終有6個(gè)研究納入了BCVA變化的效應(yīng)量合并，I2=45%，P=0.11，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。隨訪至6個(gè)月，雷珠單抗組與光凝組比較，兩組視力改變差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR 2.35,95%CI，1.69～3.62，P<0.0001)(圖1)，即雷珠單抗組較光凝組視力提高更加明顯。

表1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

H: high risk; L: low risk; U: unclear risk

圖1 玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗與視網(wǎng)膜激光光凝后BCVA比較的Meta分析

2.2.2CMT變化的分析

3組研究報(bào)道了CMT的變化情況，且對(duì)治療前后CMT進(jìn)行了很好的比較，I2=0%，P=0.58，不存在組間異質(zhì)性，運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。隨訪至6個(gè)月，雷珠單抗組與光凝組與比較，兩組CMT改變差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD -46.22,95%CI，-71.06～-21.38，P=0.0003)(圖2)，即雷珠單抗組對(duì)于CMT降低較光凝組效果更加明顯。

圖2 玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗與視網(wǎng)膜激光光凝后CMT變化的Meta分析

2.2.3心血管事件

Mitchell 2011研究中，雷珠單抗組出現(xiàn)了2例心絞痛，1例心肌梗死，此外還包括8例血栓栓塞事件其中2例為肺栓塞。光凝組出現(xiàn)了2例血栓栓塞事件。

3 討論

DR是DM患者最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，而視網(wǎng)膜水腫尤其是DME是DR的主要并發(fā)癥之一，也是非增殖期DR患者視力威脅的主要原因。眾多的研究表明血液和組織中的高糖環(huán)境刺激促新血管新生因子大量產(chǎn)生是DR發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，VEGF是目前已知的最關(guān)鍵的新生血管生成因子。采用雷珠單抗抗VEGF治療越來(lái)越多的運(yùn)用于DME患者，為客觀評(píng)價(jià)這一治療方式的療效及安全性，本研究選擇了視網(wǎng)膜激光光凝這一經(jīng)典的治療方式作為干預(yù)對(duì)照組。并對(duì)國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，治療隨訪時(shí)間限定為6個(gè)月，雷珠單抗組與光凝組相比較，BCVA提高以及CMT變化差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究仍然存在一定的局限性：(1)納入研究的數(shù)量較少，樣本量有一定的限制；(2)納入研究的漏斗圖形態(tài)分布趨勢(shì)不明顯，不能完全排除文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚，特別是那些非中英文文獻(xiàn)；(3)異質(zhì)性的潛在因素是不同的試驗(yàn)持續(xù)及隨訪時(shí)間不同，但均滿足隨訪6個(gè)月的條件；(4)納入研究中的混雜因素較多，如DME類型及分級(jí)、DM的病程、患者基礎(chǔ)疾病的治療情況、激光光凝參數(shù)等。據(jù)此，在進(jìn)行BCVA數(shù)據(jù)分析時(shí)，本次研究運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，以使得出的結(jié)果更加保守可靠。

DME的治療方法較多，激光光凝術(shù)一直作為有效的治療方案用于臨床治療，但是近年來(lái)隨著對(duì)于藥物的不斷研究以及臨床的廣泛使用，抗VEGF藥物雷珠單抗的療效逐漸被認(rèn)可，本次研究綜合多個(gè)高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)結(jié)果表明玻璃體腔穿刺注射雷珠單抗治療DME在視力改善以及黃斑水腫方面作用均優(yōu)于單純視網(wǎng)膜激光光凝治療。基于目前的研究結(jié)果，建議接下來(lái)的臨床研究應(yīng)根據(jù)雷珠單抗的注射間隔時(shí)間和激光光凝術(shù)間隔時(shí)間等進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。