陳伽俐，竇曉燕，李 林

(深圳市第二人民醫(yī)院眼科，廣東 深圳 518000)

超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)是目前臨床治愈白內(nèi)障的唯一有效方法，但該手術(shù)對(duì)淚膜的穩(wěn)定性和眼表結(jié)構(gòu)會(huì)產(chǎn)生不良影響，大部分患者在術(shù)后常并發(fā)干眼癥，出現(xiàn)眼干澀、眼紅、異物感、流淚畏光、視力模糊等[1-2]。輕度干眼癥可影響日常生活、工作，嚴(yán)重者可致眼表組織干燥，對(duì)患者的視功能造成嚴(yán)重危害。近年來，隨著超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)患者日益增多，手術(shù)所致干眼癥患者也明顯增多。目前，臨床對(duì)干眼癥主要給予人工淚液治療，但僅僅起到暫時(shí)緩解干眼癥狀的效果[3-4]。重組人表皮生長(zhǎng)因子(recombinant human epidermal growth factor，rhEGF)可有效刺激淚腺細(xì)胞增殖，促使淚液分泌及角膜上皮細(xì)胞再生，rhEGF滴眼液對(duì)干眼癥并角膜上皮損傷的療效優(yōu)于玻璃酸鈉滴眼液[5]?？ú纺z是一種水脂質(zhì)凝膠，楊永利等[6]研究顯示，卡波姆凝膠聯(lián)合rhEGF治療糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼癥療效確切。本研究旨在觀察rhEGF聯(lián)合卡波姆凝膠治療超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后干眼癥的效果，并探討其可能作用機(jī)制，為白內(nèi)障術(shù)后干眼癥的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年6月至2017年12月深圳市第二人民醫(yī)院收治的超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后干眼癥患者100例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)年齡20～70歲；(3)術(shù)后首次行干眼癥治療；(4)無藥物依賴史；(5)近1個(gè)月內(nèi)未給予相關(guān)治療；(6)患者同意并簽署知情協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴眼部其他疾病，如瞼板腺功能障礙、倒睫等；(2)合并導(dǎo)致干眼癥的其他疾病，如干燥綜合征、糖尿病等；(3)合并先天性無淚癥、青光眼等；(4)術(shù)前已伴干眼癥或術(shù)后嚴(yán)重角膜功能失代償；(5)伴心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)等功能嚴(yán)重不全；(6)有精神障礙者。根據(jù)治療方法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組50例。對(duì)照組：男31例，女19例；年齡44～65(56.26±6.79)歲；病程10個(gè)月至4.5 a，平均(2.21±0.27)a；嚴(yán)重程度：輕度19例，中度29例，重度2例。觀察組：男33例，女17例；年齡46～64(55.99±6.90)歲；病程11個(gè)月至5.0 a，平均(2.29±0.25)a；嚴(yán)重程度：輕度21例，中度28例，重度1例。2組患者的性別、年齡、病程及疾病嚴(yán)重程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對(duì)照組患者給予玻璃酸鈉滴眼液(珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H20040352)，每次1滴，每日5次；并給予卡波姆凝膠(德國Dr.Gerhard Mann，Chem.-Pharm.Fabrik GmbH公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)J20160001)，每次1滴，每日4次；觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予rhEGF滴眼液(桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào) s20020016)，將rhEGF滴眼液滴入眼結(jié)膜囊內(nèi)，每次1～2滴，每日4次。2組患者均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)2組患者分別于治療前、后行基礎(chǔ)淚液分泌實(shí)驗(yàn)(schirmerⅠtest，SIT)。將濾紙條首端折線處返折 5 mm，置于下眼瞼瞼結(jié)膜囊內(nèi)中外1/3處，另一端自然下垂，囑患者閉合雙眼5 min，取出濾紙并記錄濾紙淚液浸濕長(zhǎng)度。(2)2組患者治療前、后角膜熒光素染色(fluorescein vital staining,FLS)評(píng)分。將1滴熒光素鈉溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者眨眼數(shù)次，采用鈷藍(lán)光線檢查角膜4個(gè)象限染色情況，0分：無著色；1分：散在點(diǎn)狀著色；2分：彌漫點(diǎn)狀著色；3分：片狀著色；4個(gè)象限總分為0～12分。(3)治療前、后2組患者淚膜破裂時(shí)間(tear break-up time，BUT)。將1滴熒光素溶液滴入結(jié)膜囊內(nèi)，囑患者瞬目3～4次，待熒光素鈉溶液均勻分布在眼表后，在裂隙燈下觀察最后1次睜眼后至角膜出現(xiàn)第1個(gè)淚膜破裂裂隙時(shí)間，重復(fù)3次，取均值。(4)2組患者干眼癥狀嚴(yán)重程度[8]。分別于治療前及治療后2、4周評(píng)估患者干眼頻率、強(qiáng)度及加重得分，其中頻率得分 0～4，強(qiáng)度得分0～4，加重得分 0～4，總分0～12分，患者得分越高，說明干眼癥狀越嚴(yán)重。(5)于治療后4周評(píng)估2組患者臨床療效。(6)2組患者淚液中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。分別于治療前及治療后在患者數(shù)次瞬目后采用毛細(xì)管法采集患者淚液 15 μL，置于-70 ℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)淚液中TNF-α、IL-6水平。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)治愈：癥狀消失，F(xiàn)LS評(píng)分0分，SIT>10 mm；顯效：癥狀明顯減輕，F(xiàn)LS評(píng)分1分，5 mm≤SIT<10 mm；有效：癥狀有所減輕，F(xiàn)LS評(píng)分2分，SIT<5 mm。無效：癥狀無改善，F(xiàn)LS評(píng)分3分，SIT<5 mm[9]?？傆行?治愈率+顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者SIT、FLS評(píng)分及BUT比較結(jié)果見表1。治療前2組患者的SIT、FLS評(píng)分及BUT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后SIT、BUT顯著升高，F(xiàn)LS評(píng)分顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療后觀察組患者SIT、BUT顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)LS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1 2組患者治療前后SIT、FLS評(píng)分及BUT比較

nSIT/mmFLSBUT/s50 3.91±0.4410.09±1.177.12±0.77 8.77±0.92a4.93±0.52a10.56±1.31a50 3.85±0.4310.15±1.127.16±0.79 10.30±1.26ab3.03±0.33ab12.12±1.62ab

注：與治療前比較aP<0.01；與對(duì)照組比較bP<0.01。

2.2 2組患者干眼癥狀評(píng)分比較結(jié)果見表2。治療前2組患者干眼癥狀評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療后2、4周干眼癥狀評(píng)分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2組患者治療后4周干眼癥狀評(píng)分顯著低于治療后2周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后2、4周，觀察組患者干眼癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 2組患者干眼癥狀評(píng)分比較

n24506.37±0.683.93±0.43a3.09±0.32ab506.40±0.693.10±0.33ac2.52±0.29abc

注：與治療前比較aP<0.01；與治療后2周比較bP<0.01；與對(duì)照組比較cP<0.01。

2.3 2組患者臨床療效比較對(duì)照組患者治愈15例，顯效15例，有效9例，無效11例，治療總有效率為78.0%(39/50)；觀察組患者治愈25例，顯效17例，有效5例，無效3例，總有效率為94.0%(47/54)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.070，P<0.05)。

2.4 2組患者淚液中TNF-α和IL-6水平比較結(jié)果見表3。治療前2組患者淚液中TNF-α和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組患者治療后淚液中TNF-α和IL-6水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療后，觀察組患者淚液中TNF-α和IL-6水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 2組患者淚液中TNF-α和IL-6水平比較

nTNF-α/(pg·L-1)IL-6/(pg·L-1)50 0.29±0.051.52±0.18 0.23±0.03a1.40±0.15a50 0.28±0.041.54±0.17 0.19±0.02ab1.16±0.13ab

注：與治療前比較aP<0.01；與對(duì)照組比較bP<0.01。

3 討論

超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)常導(dǎo)致患者出現(xiàn)干眼癥狀[10]，其原因可能與術(shù)前麻醉、術(shù)后皮質(zhì)激素的藥物毒性對(duì)角膜上皮的損傷、術(shù)中器械直接損傷角膜表面、術(shù)中角膜暴露時(shí)間過長(zhǎng)損傷角膜、手術(shù)切斷三叉神經(jīng)在眶上的分支使角膜反射減弱或消失、淚液分泌降低等有關(guān)[11]?？ú纺z的主要成分有卡波姆、中鏈三酰甘油、水等，其中脂質(zhì)成分為生理淚液中的脂質(zhì)成分，與天然淚膜完全相同，可模擬生理淚液，同時(shí)卡波姆凝膠中的水分均衡釋放，并迅速彌散于眼球表面，維持淚液分泌達(dá)2～4 h[12]。有研究顯示，卡波姆凝膠可改善白內(nèi)障術(shù)后干眼癥患者的眼部癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，且藥物耐受性好[13]。

表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)廣泛存在于淚液和房水中，是維持角膜上皮完整性的重要因子，通過特異性結(jié)合EGF受體，間接促進(jìn)眼結(jié)膜、角膜上皮的細(xì)胞增殖和分裂；EGF也能夠促進(jìn)角膜基質(zhì)增生，改善角膜纖維板的排列[14-15]。干眼癥患者淚液中EGF分泌量過少，無法達(dá)到修復(fù)上皮細(xì)胞的水平，延長(zhǎng)角膜創(chuàng)面的愈合時(shí)間[14]。rhEGF是由53個(gè)氨基酸組成的外源性表皮生長(zhǎng)因子，可提高角膜上皮細(xì)胞的增殖速度，加快創(chuàng)傷修復(fù)；同時(shí)，rhEGF也可刺激角膜基質(zhì)或纖維細(xì)胞增生，縮短角膜修復(fù)愈合的時(shí)間[16]。rhEGF能加快超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后角膜損傷的修復(fù)，有利于恢復(fù)淚膜的穩(wěn)定性，對(duì)白內(nèi)障術(shù)后干眼癥起到治療作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者SIT、BUT顯著高于對(duì)照組，F(xiàn)LS評(píng)分顯著低于對(duì)照組；治療后2、4周，觀察組患者干眼癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組。楊永利等[6]研究結(jié)果顯示，治療1、4周后，rhEGF聯(lián)合卡波姆凝膠治療糖尿病患者白內(nèi)障術(shù)后干眼癥，在BUT、SIT、FLS評(píng)分方面的改善效果均優(yōu)于單純卡波姆凝膠治療，與本研究結(jié)果相似；且聯(lián)合治療患者未發(fā)生明顯不耐藥現(xiàn)象。本研究中觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，綜合上述研究和本研究結(jié)果，提示rhEGF聯(lián)合卡波姆凝膠治療超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后干眼癥，能夠促使角膜上皮損傷愈合和淚膜穩(wěn)定性恢復(fù)，發(fā)揮了更好療效，且安全性較好。

干眼癥的發(fā)生與眼表炎癥關(guān)系密切，白內(nèi)障手術(shù)創(chuàng)傷可促進(jìn)眼部炎性因子花生四烯酸的釋放，使血管的通透性異常增高，并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)；眼表炎性因子異常增多還可通過增加淚膜的滲透性而刺激眼內(nèi)產(chǎn)生促分裂原活化蛋白激酶，使炎性因子、趨化因子生成增加，引起干澀、眼紅、眼癢等干眼癥狀[18]。TNF-α為干眼癥患者淚液中主要炎性因子之一，局部應(yīng)用TNF-α抑制劑(依那西普)可減輕干眼癥患者的臨床癥狀[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后淚液中TNF-α和IL-6水平顯著低于對(duì)照組，說明rhEGF聯(lián)合卡波姆凝膠可能通過調(diào)節(jié)上述細(xì)胞因子而起到治療效果。rhEGF對(duì)干眼癥患者淚液中TNF-α和IL-6產(chǎn)生抑制作用的可能機(jī)制為：(1)rhEGF凝膠通過濕潤(rùn)、保護(hù)創(chuàng)面，間接降低上述炎性因子水平，從而減輕炎癥反應(yīng)；(2)rhEGF涂膜劑中的醋酸地塞米松和替硝唑可抑制炎癥反應(yīng)、預(yù)防局部感染，可能對(duì)TNF-α和IL-6有抑制作用；(3)rhEGF也能通過促進(jìn)角膜基質(zhì)增生和上皮修復(fù)，降低TNF-α和IL-6等炎性因子水平，減輕角膜損傷。

綜上所述，rhEGF聯(lián)合卡波姆凝膠治療超聲乳化白內(nèi)障吸除術(shù)后干眼癥，可促進(jìn)角膜上皮恢復(fù)，提高淚膜穩(wěn)定性，有助于改善視功能，其作用機(jī)制可能是通過降低患者體內(nèi)TNF-α和IL-6水平而發(fā)揮治療作用。