張 康，王憭瑤，李宣霖，王海峰，余學慶

(河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院呼吸科，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)簡稱慢阻肺,是一種嚴重危害人類健康的常見病、多發(fā)病。COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)是患者死亡的重要因素[1]。中醫(yī)學文獻中無慢性阻塞性肺疾病的記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于“咳嗽”“喘病”“肺脹”等范疇[2]。研究顯示，中國20歲及以上成人的COPD患病率為8.6%，40歲以上則達13.7%，60歲以上人群患病率已超過27%，年齡越高，COPD患病率越高。男性患者數(shù)量為女性的2.2倍。我國COPD患者約1億人，已經(jīng)成為與高血壓、糖尿病“等量齊觀”的最常見慢性疾病[3]。中醫(yī)藥治療COPD有著長期的臨床實踐經(jīng)驗和明顯的療效，有關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究逐漸受到重視并取得一定進展[2]。目前，疏風解毒膠囊治療AECOPD的臨床研究較多，但缺乏系統(tǒng)的分析和評價。因此，本研究對疏風解毒膠囊治療AECOPD臨床療效進行系統(tǒng)評價，為臨床正確使用疏風解毒膠囊治療AECOPD提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

隨機對照試驗或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法，干預組病例數(shù)都≥20人。

1.1.2 研究對象

符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013年修訂版)》[4]關(guān)于COPD的診斷標準，年齡≥40歲，病程不限。

1.1.3 干預措施

試驗組采用疏風解毒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療。西醫(yī)常規(guī)治療參考《慢性阻塞性肺疾病診療指南(2013年修訂版)》[4]中關(guān)于急性加重期治療方法，主要包括吸氧，抗生素、支氣管舒張劑、祛痰劑的運用，以及糾正電解質(zhì)紊亂等。

1.1.4 結(jié)局指標

主要結(jié)局指標為臨床有效率和住院時間，次要結(jié)局指標為 PaCO2(mmHg)、PaO2(mmHg) 、血清CRP含量(mg/L)和不良反應(yīng)。

1.2 排除標準

①重復發(fā)表的文章；②試驗組聯(lián)合用藥及合并其他疾病的文獻；③數(shù)據(jù)不全或無法提取的研究。

1.3 檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WANFANG DATA)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)；英文數(shù)據(jù)庫有Embase、PubMed、Cochrane Library。中文檢索詞為：慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、慢性氣道阻塞性疾病、慢性氣道阻塞性肺病、COPD。英文檢索詞為sufeng jiedu、Chinese herb medicine、Chinese traditional medicine herb、acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease、AECOPD。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索策略，發(fā)表時間確定為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年2月。

1.4 文獻篩選

由2位研究員按照納入、排除標準獨立篩選文獻；意見不一致時咨詢第3位研究員，共同討論解決。信息提取內(nèi)容包括：納入文獻的基本信息、干預措施、方法學質(zhì)量評價及結(jié)局指標。

1.5 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中的“偏倚風險評估”工具進行評價，主要有7個項目：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④對研究結(jié)果測量者采用盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚來源。最終對文獻做出“偏倚風險低”“偏倚風險高”“偏倚風險不確定”的判定。

1.6 統(tǒng)計分析

采用Revman 5.2軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比 (relative risk，RR)和95% 可信區(qū)間(95% confidence interval，95%CI)為療效分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean differences，MD)和95% CI 作為療效統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗：若納入的各研究異質(zhì)性較明顯(P<0.1，I2>50%)，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，必要時可根據(jù)其來源做亞組分析或敏感性分析，或選擇描述性方法進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的篩選過程

初步檢索出相關(guān)文獻44篇，排除重復文獻13篇，閱讀文題、摘要、全文后，最終納入文獻9篇，均為中文文獻。納入文獻的篩選流程見圖1。

圖1 文獻的篩選流程

2. 2 納入研究的基本特征和方法學質(zhì)量評價

共納入780 例AECOPD患者，其中治療組389，對照組391例，最小樣本量40，最大樣本量130。納入的9篇[5-13]文獻都提及隨機分配，1[9]篇為隨機數(shù)字表法，4[7,10-12]篇為半隨機，4[5-6,8,13]篇未提及具體隨機方法。9篇文獻中治療組均為疏風解毒膠囊聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療。所有研究均未描述分配隱藏、盲法、選擇性報告、其他偏倚來源。納入文獻的基本信息見表1，方法學質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻的基本信息表

續(xù)表1 納入文獻的基本信息表

注：T為試驗組，C為對照組；①為臨床有效率，②為CRP，③為PaO2，④為PaCO2，⑤為住院時間

圖2 納入文獻的方法學質(zhì)量評價圖

2. 3 Meta分析

2.3.1 臨床有效率

7篇文獻[6,8-13]報告了臨床有效率。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0. 96，I2=0%)，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：治療組臨床有效率高于對照組，差別有統(tǒng)計學意義[RR=1.24，95% CI(1.12，1.36)，P<0.000 01]。見圖3。

圖3 治療組和對照組的臨床有效率分析

2.3.2 住院時間

住院時間是反應(yīng)臨床療效的重要指標，僅1篇文獻[8]報告了住院時間。結(jié)果顯示：治療組住院時間水平低于對照組，差別有統(tǒng)計學意義[MD=-5.10，95%CI(-6.37，-3.83)，P<0.000 01]。見圖4。

圖4 治療組VS對照組的住院時間分析

2.3.3 CRP

4篇文獻[5,7-8,12]報告了CRP。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=97%) ，故選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組CRP水平低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義[MD=-4.35，95% CI(-7.15，-1.55)，P=0.002]。見圖5。

圖5 治療組VS對照組的CRP分析

2.3.4 PaO2

3篇文獻[6,10,12]報告了PaO2。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組PaO2水平高于對照組，差別有統(tǒng)計學意義[MD=5.07，95%CI(3.39,6.74)，P<0.000 01]。見圖6。

圖6 治療組VS對照組的PaO2分析

2.3.5 PaCO2

3篇文獻[6,10,12]報告了PaCO2。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組PaCO2水平低于對照組，其差異有統(tǒng)計學意義[MD=-2.13，95% CI (-3.50，-0.77)，P=0.002]。見圖7。

圖7 治療組VS對照組的PaCO2分析

2.3.6 不良反應(yīng)

納入研究中，6項研究[6,8,10-13]對不良反應(yīng)進行了報告。疏風解毒膠囊組出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，均以輕微惡心、嘔吐、腹瀉為主。對照組中1例76歲男性患者出現(xiàn)輕度腹瀉，予蒙脫石散口服治療1 d后好轉(zhuǎn)，余未予處理，不影響繼續(xù)治療。

3 討 論

疏風解毒膠囊由虎杖、連翹、板藍根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草8味中藥組成，具有疏風清熱、解毒利咽的功效，同時還具有抗炎、保護肺臟、肝臟的作用[15-18]。疏風解毒膠囊能夠通過抑制炎性過度反應(yīng)，保護組織臟器。目前，疏風解毒膠囊在臨床上常用于上呼吸道感染、肺部感染、AECOPD等疾病[6,19]。

Meta 分析結(jié)果顯示，疏風解毒膠囊在提高臨床有效率、改善PaO2、PaCO2、降低血清CRP水平等方面都優(yōu)于單純的西醫(yī)對照治療，且差別具有統(tǒng)計學意義，敏感性較好。7篇文獻[4,6-11]報告了臨床有效率，但其判斷標準不一致，5篇[4,7-8,10-11]臨床有效率=臨床控制+顯效，1篇[6]以顯效為指標，1篇[9]臨床有效率=臨床控制+顯效+有效。對臨床有效率的分析，因其判斷標準不一致，不排除存在潛在偏倚，今后當規(guī)范臨床有效率判定標準，可參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[20]。對CRP進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，在去除權(quán)重最大的一項研究[7]后，CRP降低值效應(yīng)量無統(tǒng)計學意義(P=0.05)，去除1項研究[12]，效應(yīng)量發(fā)生較大改變(P=0.16，I2=45%)，考慮異質(zhì)性來源于該研究，提示其Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較低。所納入的文章，只有1篇[4]提及住院時間，且納入研究人數(shù)較少。住院時間作為重要的結(jié)局指標，綜合反映了治療效果及治療方法的社會價值，具有較好的代表性，在以后的臨床研究中應(yīng)予以重視。因為納入研究存在治療用藥時間短、無相關(guān)終點指標的問題，且未進行隨訪，所以無法判斷試驗組和對照組在降低患者死亡率、改善生活質(zhì)量等終點事件方面是否存在差異。

綜上所述，在今后的研究中，需設(shè)計合理、多中心、大樣本的隨機對照試驗來進一步驗證疏風解毒膠囊治療AECOPD的療效，選擇住院時間、中醫(yī)證候積分、肺功能等COPD臨床治療的重要指標，盡量對病死率、生活質(zhì)量改善等終點指標進行長期隨訪以得出更為可靠的結(jié)論來指導臨床實踐。