解鑫隆1，徐朝軍1，項(xiàng) 宇，倪廣生

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)能改善冠心病病人心肌供血，挽救病人生命，提高生活質(zhì)量，成為治療冠心病的主要且有效方法之一。雖然CABG能改善心肌缺血，但在冠心病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，長(zhǎng)期心肌缺血導(dǎo)致心室肥厚、內(nèi)徑擴(kuò)張、收縮功能下降，即心室重構(gòu)，加上手術(shù)本身引起缺血再灌注損傷，術(shù)后部分病人出現(xiàn)心力衰竭，從而影響病人生活質(zhì)量及生存時(shí)間[1]。芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香經(jīng)科學(xué)配伍精制而成，臨床已廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭病人治療[2-4]，但對(duì)CABG術(shù)后心功能的影響較少。本研究旨在觀察芪參益氣滴丸對(duì)CABG后病人心室重構(gòu)及心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月—2016年5月在我院行非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(OPCABG)病人80例，年齡45～70歲，體重56～91 kg。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性冠脈綜合征、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后、心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎、心包炎；嚴(yán)重凝血功能異常；活動(dòng)性出血病史、肝腎功能不全；惡性腫瘤；同時(shí)服用其他活血化瘀中藥或中成藥及對(duì)芪參益氣滴丸過(guò)敏。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人知情同意。將所有病人隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，各40例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa；BMI為體質(zhì)指數(shù)；NYHA為紐約心臟病協(xié)會(huì)。兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

1.2 手術(shù)方法 所有病人均在常溫下靜息復(fù)合全身麻醉，游離質(zhì)量良好的左乳內(nèi)動(dòng)脈(LIMA)及大隱靜脈(SV)備用；靜脈肝素化(1.5 mg/kg)，維持激活凝血時(shí)間300 s以上；懸吊心包，充分顯露所有靶血管，常規(guī)選擇LIMA吻合于左前降支，其他血管病變采用SV單支橋或序貫吻合，采用心臟固定器固定心臟，切開(kāi)冠狀動(dòng)脈，置入冠狀動(dòng)脈分流栓，結(jié)合氣霧混合噴射系統(tǒng)保持術(shù)野無(wú)血以顯露吻合口，術(shù)后魚(yú)精蛋白1∶1中和肝素。手術(shù)由同一術(shù)者完成。病人術(shù)后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)監(jiān)護(hù)。

1.3 術(shù)后用藥 所有病人術(shù)后24 h開(kāi)始口服或鼻飼阿司匹林、氯吡格雷、他汀類(lèi)調(diào)脂藥物，根據(jù)病人病情予以β-受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃類(lèi)藥物、利尿劑、口服降糖藥或胰島素。治療組在此基礎(chǔ)上予以芪參益氣滴丸(天津天士力制藥有限公司生產(chǎn))每次0.5 g，每日3次，連續(xù)服用1年。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要心血管不良事件(MACE) 詳細(xì)記錄隨訪期間兩組MACE發(fā)生情況，包括再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭和心源性猝死等。

1.4.2 圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo) 詳細(xì)記錄圍術(shù)期兩組移植血管數(shù)量及類(lèi)型、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后引流量、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)病人數(shù)量、術(shù)后使用主動(dòng)脈球囊反搏(IABP)病人數(shù)量、術(shù)后出現(xiàn)低心排量綜合征病人數(shù)量。

1.4.3 白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和N末端B型鈉尿肽原(NT-proBNP)檢測(cè) 治療后抽取空腹靜脈血3 mL，血清進(jìn)行分離后送檢，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定IL-6和TNF-α。檢測(cè)試劑盒由上海信裕生物科技有限公司提供。采用電化學(xué)發(fā)光免疫技術(shù)定量測(cè)定NT-proBNP，試劑盒由美國(guó)Roche公司提供。

1.4.4 心臟超聲檢測(cè) 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Vivid7型多普勒超聲心動(dòng)圖，測(cè)量病人治療前后左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、舒張末室間隔厚度(IVST)和左心室后壁厚度(PWT)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等，所有均測(cè)量3 個(gè)心動(dòng)周期數(shù)值后取其平均值。采用Deiereux的心室重量(LVM)校正公式：LVM(g)=0.8×[1.04×(IVST+PWT+LVEDD)3-LVEDD3]+0.6，進(jìn)一步計(jì)算左心室重量指數(shù)(LVMI)=LVM/體表面積。

1.4.5 不良反應(yīng) 隨訪期間記錄所有病人血、尿、便常規(guī)及肝、腎功能，詳細(xì)詢問(wèn)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并進(jìn)行記錄。

1.4.6 隨訪 術(shù)后1年內(nèi)對(duì)所有病人每月分別通過(guò)門(mén)診、電話、微信等形式至少隨訪1次。隨訪期間記錄病人一般情況、MACE、超聲心動(dòng)圖結(jié)果和血生化指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組隨訪期間MACE發(fā)生情況比較 隨訪期間兩組再發(fā)心絞痛、非致死性心肌梗死、心源性猝死發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療組心力衰竭發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組隨訪期間MACE發(fā)生情況比較 例

與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較 兩組移植血管數(shù)量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后引流量、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間及術(shù)后新發(fā)心房顫動(dòng)、使用IABP、低心排血量綜合征發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05

2.3 兩組治療前后TNF-α、IL-6及NT-proBNP比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、NT-proBNP比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TNF-α、IL-6、NT-proBNP均較治療前降低(P<0.05)，治療組TNF-α、IL-6、NT-proBNP較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后TNF-α、IL-6及NT-proBNP比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，3)P<0.05

2.4 兩組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較 治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF、LVMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVESD、LVEDD、LVMI均較治療前降低，LVEF較治療前升高(P<0.05)，且治療組LVESD、LVEDD、LVEF、LVMI較對(duì)照組顯著改善(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，2)P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 隨訪期間，兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

心力衰竭是各種心血管病晚期臨床表現(xiàn)，隨著人口老齡化發(fā)展，心力衰竭發(fā)病率隨之顯著升高，嚴(yán)重影響病人壽命及生活質(zhì)量。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，又稱(chēng)缺血性心臟病，冠心病引起的心肌缺血是導(dǎo)致心力衰竭的主要病因之一，CABG可恢復(fù)存活心肌的血流灌注，改善心肌細(xì)胞收縮功能，升高LVEF，減緩心室進(jìn)行性重構(gòu)，已成為目前公認(rèn)的治療冠心病主要且有效的方法之一[5]。雖然CABG可改善病人心功能及生活質(zhì)量，但由于冠狀動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致心肌缺血、心肌纖維化、心室重構(gòu)等，有近25%接受CABG病人術(shù)后仍出現(xiàn)心力衰竭[1，6]，同時(shí)心力衰竭也是CABG術(shù)后病人主要的死亡原因[7]，因此，提高冠狀動(dòng)脈搭橋病人術(shù)后心功能對(duì)其生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。

心力衰竭的發(fā)病過(guò)程有多種機(jī)制參與，包括神經(jīng)體液機(jī)制、心肌細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)等。近年來(lái)，炎性細(xì)胞因子在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。TNF-α是由單核/巨噬細(xì)胞分泌的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，可抑制心肌收縮力，促進(jìn)氧自由基釋放，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞發(fā)生凋亡，促進(jìn)心室重構(gòu)，導(dǎo)致心功能減退[8]。正常心肌不表達(dá)TNF-α，心力衰竭時(shí)TNF-α表達(dá)明顯增高，且增高程度與心力衰竭惡化程度相關(guān)，是心力衰竭病人死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。IL-6主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，與TNF-α類(lèi)似，導(dǎo)致心肌組織受損、心肌肥厚，促進(jìn)心肌纖維化，從而降低心功能，且血清IL-6水平升高與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的生物標(biāo)記物[10]。NT-proBNP主要來(lái)源于心肌細(xì)胞，且主要以左心室合成為主，室壁張力增加、心室擴(kuò)張、容量超負(fù)荷、低血流量、心肌缺血時(shí)均可增加和促進(jìn)NT-proBNP合成。相關(guān)研究證實(shí)，NT-proBNP能反映心功能不全嚴(yán)重程度，對(duì)評(píng)價(jià)心功能有重要意義[11-12]。亦有研究顯示，NT-proBNP與左心室收縮期及舒張期直徑存在顯著的直線相關(guān)關(guān)系，對(duì)評(píng)估心室重構(gòu)具有重要意義[13]。

芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香等藥物精制而成，具有益氣通脈、活血止痛功效，用于治療氣虛血瘀型胸痹、心痛，在冠心病防治中發(fā)揮重要作用。藥理研究證實(shí)，黃芪的有效成分黃芪甲苷通過(guò)抑制心肌組織中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)抑制慢性心力衰竭大鼠心肌纖維化，能一定程度恢復(fù)大鼠心肌組織缺血再灌注損傷，降低心肌酶水平及血清TNF-α濃度，改善心功能[14-15]；丹參酮ⅡA是丹參的脂溶性成分之一，通過(guò)阻斷心肌局部轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)/Smad信號(hào)通路抑制高血壓大鼠心肌肥大，減輕心力衰竭大鼠心肌凋亡水平，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶/組織金屬蛋白酶抑制劑平衡，抑制大鼠心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞分化，從而控制心肌纖維化進(jìn)展[16]；三七的主要成分三七總皂苷能抑制TNF-α的分泌與釋放，提高左心室收縮和舒張功能，減輕心肌缺血再灌注損傷[17]；降香水提取物和揮發(fā)油可減少缺血/再灌注損傷大鼠心肌酶及心肌梗死面積，降低炎癥反應(yīng)，改善能量代謝，達(dá)到保護(hù)缺血心肌的目的[18]。臨床研究提示，芪參益氣滴丸能減小心肌梗死后氣虛血瘀證病人心室內(nèi)徑，減輕心室肥厚及心室重構(gòu)程度，改善心臟收縮功能，增加心排血量[19]；芪參益氣滴丸能減小慢性心力衰竭病人左室收縮期及舒張期內(nèi)徑，提高LVEF，降低血清B型鈉尿肽(BNP)、TNF-α和IL-6水平，改善心功能[20]。

CABG進(jìn)行血運(yùn)重建可重新恢復(fù)狹窄甚至阻塞的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)，同時(shí)恢復(fù)血流的冠狀動(dòng)脈為其他病變血管提供側(cè)支供血，從而改善或恢復(fù)尚存活心肌的收縮功能，逆轉(zhuǎn)缺血所致的左心室重構(gòu)。有研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死病人行CABG術(shù)后1年左室舒張末期容積、收縮末期容積及左心室質(zhì)量指數(shù)均較術(shù)前明顯減少，而LVEF較術(shù)前增加，提示CABG可改善左室重構(gòu)及左室收縮功能[21]。本研究結(jié)果提示，兩組接受CABG術(shù)后1年TNF-α、IL-6、NT-proBNP均較治療前明顯改善，超聲心動(dòng)圖結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)LVESD、LVEDD、LVEF、LVMI也較治療前明顯改善，說(shuō)明CABG能改善冠心病病人心室重構(gòu)及心功能；且治療組治療后上述指標(biāo)顯著改善，且隨訪期間內(nèi)心力衰竭發(fā)生率明顯降低，說(shuō)明CABG術(shù)后聯(lián)合芪參益氣滴丸治療效果更佳，芪參益氣滴丸對(duì)CABG術(shù)后病人的心室重構(gòu)及心功能具有改善作用。