王東軼，陸 樂(lè) 綜述 蔡 輝 審校

神經(jīng)精神(neuropsychiatric，NP)狼瘡(NP systemiclupuserythematosus，NPSLE)是一系列中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)精神表現(xiàn)，又稱(chēng)狼瘡性腦炎。它是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuserythematosus，SLE)的嚴(yán)重并發(fā)癥和主要死亡原因，一項(xiàng)中國(guó)的多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)15.8%SLE患者死于NPSLE[1]。

1 誘發(fā)因素

除了SLE本身病情活動(dòng)以外，代謝異常、感染、腎功能衰竭、藥物等也可誘發(fā)NPSLE發(fā)生。狼瘡抗凝物、抗凝脂抗體、抗核糖體P、抗Ro/SSA和抗Sm抗體陽(yáng)性、低補(bǔ)體、血管炎、腎炎是NPSLE發(fā)病的危險(xiǎn)因素。除此之外，高血壓病、糖尿病、血脂異常、吸煙等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素也會(huì)增加SLE晚期動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而誘發(fā)NPSLE的腦血管病變[2]。而健康教育和抗dsDNA抗體陽(yáng)性可降低NPSLE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。

2 發(fā)病機(jī)制

NPSLE的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，根據(jù)近年的相關(guān)研究，目前認(rèn)為是由于血-腦屏障(blood-brain barrier，BBB)功能障礙，多種致病性自身抗體進(jìn)入腦脊液，通過(guò)抑制興奮性突觸傳遞[4]和降低神經(jīng)元中受體表達(dá)[5]造成選擇性海馬體損傷，或通過(guò)改變鈣穩(wěn)態(tài)觸發(fā)可逆性的神經(jīng)毒性作用[6]，或通過(guò)上調(diào)可溶性黏附和參與凝血途徑活化造成顱內(nèi)炎性反應(yīng)、缺血性和栓塞性腦血管病變。此外，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活也在NPSLE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，經(jīng)典補(bǔ)體成分C1q和C4d以及末端補(bǔ)體復(fù)合物(C5b-9)的沉積可引起NPSLE的小血管病變[7]，其中C4d增加與狼瘡抗凝物、抗心凝脂抗體和抗β抗糖蛋白Ⅰ相關(guān)，參與NPSLE的血栓形成[8]。

3 臨床表現(xiàn)

4 輔助檢查

4.2 神經(jīng)心理測(cè)試 若SLE患者懷疑存在認(rèn)知功能障礙(cognitive dysfunction，CD)，應(yīng)通過(guò)正式的神經(jīng)心理學(xué)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估。試驗(yàn)包括神經(jīng)心理學(xué)系列測(cè)試、自動(dòng)神經(jīng)心理評(píng)估指標(biāo)(automated neuropsychological assessment metric，ANAM)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(montrealcognitive assessment，MoCA)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini mental state examination，MMSE)、認(rèn)知癥狀清單等。綜合傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)系列測(cè)試(comprehensive traditional batteries，CB)由心理學(xué)家或心理醫(yī)師經(jīng)歷2～4h才能完成。ACR建議使用的1 h神經(jīng)心理學(xué)系列測(cè)試(ACR-SLE系列測(cè)試)通過(guò)評(píng)估患者注意力、處理速度、言語(yǔ)流暢性和記憶力，判斷NPSLE的認(rèn)知功能受損情況[12]，它與CB之間的一致性可達(dá)90%[13]，是診斷CD的金標(biāo)準(zhǔn)。ANAM是最常用于檢測(cè)SLE患者CD的敏感試驗(yàn)，適用于不同語(yǔ)言和種族的患者，但它無(wú)法評(píng)估記憶力、語(yǔ)言和視覺(jué)空間功能[14]。MoCA和MMSE是適用于臨床醫(yī)師床邊進(jìn)行的簡(jiǎn)易CD篩選測(cè)試，MoCA比MMSE敏感性高，與ACR-SLE系列測(cè)試的一致性更高[15]，而MMSE更具特異性[16]。

若懷疑SLE患者存在焦慮情緒，可使用漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表，以及醫(yī)院焦慮和抑郁量表來(lái)評(píng)估，后者的診斷不受疲勞、體重、食欲和睡眠變化等因素影響[17]。

4.3 影像學(xué)檢查

4.3.1 常規(guī)MRI 相較于頭顱CT檢查，常規(guī)MRI對(duì)軟組織的敏感性更高，可以識(shí)別大多數(shù)的SLE患者的異常情況。常規(guī)MRI主要通過(guò)測(cè)量腦萎縮和識(shí)別腦血流量和體積的變化來(lái)診斷NPSLE。NPSLE可能有的MRI影像學(xué)表現(xiàn)包括：腦室周?chē)踪|(zhì)高信號(hào)和體積萎縮、皮質(zhì)和海馬體萎縮、脫髓鞘、缺血性或出血性改變等[9，10，18，19]。其中白質(zhì)高信號(hào)是NPSLE最常見(jiàn)的MRI特征，并與腦梗死、SLE疾病活動(dòng)性相關(guān)[20]，但該MRI表現(xiàn)并不具有特異性，往往需要與多發(fā)性硬化癥相鑒別。Kalinowska-lyszczarz等[21]發(fā)現(xiàn)NPSLE與多發(fā)性硬化癥的第四腦室和胼胝體體積萎縮模式不同，這可能是區(qū)分兩者的最佳預(yù)測(cè)模型。

4.3.2 先進(jìn)MRI技術(shù) 在NPSLE的診斷過(guò)程中，常規(guī)MRI神經(jīng)放射學(xué)檢查結(jié)果往往是非特異性的，存在一定的局限性。59%具有急性意識(shí)混亂、精神病、情緒障礙和頭痛等活動(dòng)性癥狀的NPSLE患者常規(guī)MRI掃描結(jié)果是正常的[22]。于是，一些先進(jìn)的MRI技術(shù)在NPSLE檢查中顯示出越來(lái)越高的效用。

目前先進(jìn)的MRI技術(shù)包括：(1)MRI擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-Weighted imaging，DWI)和擴(kuò)散張量成像(diffusion-tensor imaging，DTI)：DWI和DTI反映水分子的微觀運(yùn)動(dòng)，能更好的顯示白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)病變，有利于NPSLE早期白質(zhì)疾病的診斷。DWI和DTI擴(kuò)散參數(shù)值的異常與軸突變性(如脫髓鞘、水腫、缺血)密切相關(guān)[23，24]。(2)磁化轉(zhuǎn)移成像(magnetization transfer imaging，MTI)：MTI在反映白質(zhì)的亞臨床炎性反應(yīng)和水腫方面靈敏性?xún)?yōu)于常規(guī)MRI。SLE患者的MT比率下降提示脫髓鞘、亞臨床水腫、微血管缺血、微結(jié)構(gòu)和軸突損傷等活動(dòng)性NP征象[25]。(3)MR灌注成像：MR灌注成像通過(guò)注射造影劑顯示腦組織內(nèi)的腦血容量和血流量等灌注情況。但SLE患者的腦灌注存在異質(zhì)性，一方面無(wú)論有無(wú)NP癥狀，SLE患者都可能有腦低灌注，另一方面，有報(bào)道SLE病情活動(dòng)患者的腦扣帶回區(qū)域出現(xiàn)過(guò)度灌注[26，27]。此外，MRA對(duì)于NPSLE最常累及的微小血管成像欠佳。(4)磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)：在常規(guī)MRI顯示出結(jié)構(gòu)性異常之前，MRS通過(guò)測(cè)量腦內(nèi)代謝物的相對(duì)濃度，可優(yōu)先發(fā)現(xiàn)提示NPSLE炎癥和組織損害的早期代謝變化。NPSLE患者中常存在N-乙酰天冬氨酸/肌酸比率降低、腦室周?chē)踪|(zhì)和灰質(zhì)中膽堿/肌酸比率增加，谷氨酸水平下降，以及肌醇、膽堿和乳酸水平升高等提示可能存在顱腦炎性反應(yīng)、細(xì)胞損傷和脫髓鞘的代謝異常表現(xiàn)[28]。(5)功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)：fMRI通過(guò)對(duì)皮質(zhì)激活的分析來(lái)獲得腦功能信息。有研究發(fā)現(xiàn)病程較長(zhǎng)的SLE患者腦功能連接性降低，其中沒(méi)有臨床NP癥狀的SLE患者fMRI中也會(huì)顯示異常的腦靜息狀態(tài)功能連接，這種非NPSLE患者的大腦內(nèi)在連接減少可能是受皮質(zhì)異常影響[23,29]。該項(xiàng)檢查在預(yù)測(cè)NPSLE方面是否有作用，仍需要更多的研究來(lái)證明。

4.3.3 PET、SPECTPET和SPECT 是利用放射性藥物客觀反映腦功能的神經(jīng)影像測(cè)量方法，具有很好的靈敏性但成本較高。PET和SPECT雖然對(duì)SLE腦功能障礙靈敏性較高，但非NPSLE患者也會(huì)出現(xiàn)腦代謝減退[30]。該檢查手段顯示的彌散性或局灶性病變并不總是與臨床NP表現(xiàn)相關(guān)，有待進(jìn)一步研究腦部某些特定區(qū)域病變是否與NPSLE有特異性聯(lián)系。

4.4 腦脊液分析 腦脊液分析是排除CNS感染的基礎(chǔ)檢查，部分中樞系統(tǒng)性NPSLE的腦脊液檢測(cè)結(jié)果可能為陰性，而CNS感染患者的CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白水平顯著升高[31]。另外，部分NPSLE患者的CSF中可出現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體以及IgG指數(shù)和寡克隆帶的異常[9]。

4.5 超聲檢查 頸部彩色多普勒檢查(neck color Doppler，CDS)若顯示動(dòng)脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙和斑塊形成，提示SLE患者可能有較差的認(rèn)知表現(xiàn)或認(rèn)知衰退。經(jīng)顱多普勒超聲檢查(transcranial color Doppler sonography，TCDS)有助于評(píng)估腦微血管張力、血流阻力和阻抗，提供有關(guān)腦血流調(diào)節(jié)的信息。

NPSLE的臨床診斷缺乏特異性的金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)區(qū)別于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但綜合各種輔助檢查檢驗(yàn)可提高診斷的準(zhǔn)確性和靈敏性。為了簡(jiǎn)化NPSLE的診斷路徑，系統(tǒng)性狼瘡國(guó)際合作診所制定了用于NPSLE的前瞻性歸因算法[32，33]，但由于NPSLE具有多樣性和復(fù)雜性，故也需個(gè)體化的診斷。Enrico Maria等[34]建議在NSPLE的診斷過(guò)程中，完善超聲心動(dòng)圖、CDS、EEG、TCDS等檢查后進(jìn)行腦MRI檢查，MRI檢查作為重要的檢查手段必要時(shí)可重復(fù)進(jìn)行。

5 治 療

5.1 健康教育和心理疏導(dǎo) NPSLE患者的Short-Form 36項(xiàng)目健康調(diào)查的生理和心理評(píng)分比健康人或其他慢性疾病都較低，說(shuō)明他們的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[35]。優(yōu)質(zhì)的健康教育(包括自我管理方法)、醫(yī)療護(hù)理和心理疏導(dǎo)有利于NPSLE患者生活質(zhì)量的提高。

5.2 藥物治療 糖皮質(zhì)激素是治療活動(dòng)性SLE和NPSLE的一線藥物。Tanaka[36]對(duì)于活動(dòng)性NPSLE患者推薦使用高劑量潑尼松龍 1～2 mg/(kg·d)，對(duì)于中樞神經(jīng)紊亂患者可選擇具有長(zhǎng)半衰期的倍他米松，對(duì)于進(jìn)展性意識(shí)障礙或暴發(fā)性抗磷脂綜合征患者選擇激素脈沖療法(甲基強(qiáng)的松龍1000 mg/d脈3 d靜滴)。

5.3 靶向治療 是治療NPSLE的一種新手段，適用于重癥NPSLE或?qū)β?lián)合免疫抑制劑治療效果欠佳的患者。如抗CD20人源化抗體利妥昔單抗、抗BAFF抗體。此外，最近研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突向外生長(zhǎng)抑制劑(neurite outgrowth inhibitor，Nogo)-a通過(guò)向成熟軸突提供再生和可塑性的抑制信號(hào)，限制NPSLE患者CNS損傷后的修復(fù)，而使用Nogo-66拮抗肽NEP1-40可以有效促進(jìn)NPSLE患者的髓鞘修復(fù)、認(rèn)知和記憶功能改善[39]。Janus激酶1/3抑制劑Tofacitinib和降低BBB通透性的化合物GW0742和KD025也正在研究中[40]。