王 敏 馮怡雯 甘樹杰 李 燕 湯敬東

1 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院甲乳血管外科，上海 200080 2 上海市浦東醫(yī)院血管外科，上海 201399

隨著人口老齡化和人民生活水平的提高，動脈硬化性閉塞癥（arteriosclerosis obliterans，ASO）的發(fā)病率無論在西方國家還是在我國都呈逐年升高的狀態(tài)[1-2]。據(jù)文獻報道，ASO的截肢率為15.3%，死亡率為3.6%[3]，對患者的生活質(zhì)量造成了極大的影響。目前，對重癥ASO的治療方法包括了傳統(tǒng)手術(shù)和血管腔內(nèi)治療，然而，無論是傳統(tǒng)手術(shù)還是血管腔內(nèi)治療，術(shù)后高并發(fā)癥率成為制約治療成功的主要因素。國外文獻報道，ASO外科治療后，血管腔內(nèi)動脈血栓形成和動脈栓塞的發(fā)生率分別為7%和5%[4]，是術(shù)后最主要的并發(fā)癥。因而，能否解決ASO術(shù)后血栓形成和動脈栓塞將成為決定治療成敗的關(guān)鍵因素。為有效解決ASO術(shù)后血管腔內(nèi)血栓形成的問題，本課題組設計制作了一種集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置（國家發(fā)明專利申請?zhí)?01910002432.9），后文中簡稱為新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置。

1 資料與方法

1.1 裝置原理與設計

新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置為一種方便植入目標血管段，通過術(shù)中、后血流壓力的實時監(jiān)測，根據(jù)血流壓力的變化，對血栓形成實施實時預警，通過對血流壓力的檢測，實現(xiàn)抗栓藥物的緩慢釋放，達到抗栓目的的一種集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置，目前國際上尚無文獻報道。

該生物兼容微型裝置包括壓力傳感器和載藥囊，其結(jié)構(gòu)如圖1所示。該壓力傳感器被具有生物兼容性的聚對二甲苯聚合物包裹形成一個橢圓形的載藥囊，載藥囊前段上下兩側(cè)設有傳感器柔性觸桿，中部上下兩側(cè)設有管壁固定鉤，上下兩側(cè)設有肝素緩釋通道。載藥囊頭端還設有引線，尾端連接有電路引線。傳感器柔性觸桿與壓力傳感器本體相連，肝素緩釋通道與載藥囊相通。壓力傳感器為壓阻式壓力傳感器，其結(jié)構(gòu)如圖2所示。壓力傳感器外表面利用生物兼容性的聚合物進行包裹，當該微型裝置被放置在血管中時不影響血流；該壓力傳感器及載藥囊仿生墨西哥麗脂鯉表皮神經(jīng)觸感原理，一方面，利用載藥囊前段上下兩側(cè)設有的傳感器柔性觸桿消除了剛性觸桿在流體中造成的產(chǎn)生“渦街效應”，從而利用壓力傳感器可準確測量血管內(nèi)的微壓和微流量，同時確保傳感器不對血管內(nèi)血流產(chǎn)生影響；另一方面，設于載藥囊中部上下兩側(cè)的管壁固定鉤用于在裝置置入血管中相應位置后，利用管壁固定鉤與血管壁固定，從而保持裝置的穩(wěn)定，確保壓力傳感器壓力監(jiān)測的準確性；最終，通過壓力傳感器在血管內(nèi)被血流的擠壓程度不同，從而通過載藥囊后段上下兩側(cè)設有的肝素緩釋通道釋放不同濃度的抗栓藥物。因而，該裝置在置入血管中的時間內(nèi)，可監(jiān)測目標血管的內(nèi)膜修復和血栓形成情況，通過局部靶向性抗凝，從而減少抗凝藥的使用。

圖1 集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置示意圖

圖2 壓阻式壓力傳感器結(jié)構(gòu)示意圖

1.2 體外實驗

為評估新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置在流動液體條件下作用效果和穩(wěn)定性，課題組進行了模擬體外試驗。試驗裝置如圖3所示，包括壓力調(diào)節(jié)泵、壓力瓶、連續(xù)流量泵，加熱器、測試瓶及測試用的實時測壓抗栓裝置。各個裝置間以封閉壓力管道連接，以保證輸出的壓力與壓力泵的輸出數(shù)值相一致，壓力泵的輸出數(shù)值則可手動調(diào)節(jié)和監(jiān)測。加熱器將液體加熱至37℃，以模擬正常人體內(nèi)血液溫度。該試驗所用液體為等滲鹽水，以模擬正常人體血液環(huán)境的滲透壓。流量泵的流量控制在4 L/min，即模擬人體內(nèi)血流的平均流量。實時測壓抗栓裝置通過連接線與外部輸出設備相連，最后在計算機上連續(xù)記錄所測得的壓力。外部輸出設備包括模擬數(shù)字信號轉(zhuǎn)換電路和阻抗提取電路兩部分。其中，模擬數(shù)字信號轉(zhuǎn)換電路為了提高轉(zhuǎn)化精度，降低量化噪聲，采用采樣速率和分辨率較高的ADS4122和DAC900芯片。阻抗提取電路包括驅(qū)動放大電路、差分檢測電路、放大濾波電路以及單端轉(zhuǎn)差分電路。驅(qū)動放大電路用于放大DAC輸出的掃頻信號，差分檢測電路用于提取傳感器信號，放大濾波電路用于傳感器信號的放大和濾波處理，單端轉(zhuǎn)差分電路用于將信號轉(zhuǎn)換成易于ADC采樣的信號。

圖3 體外測試裝置

1.3 動物實驗

為驗證新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置在體內(nèi)放置及測壓的可行性，課題組進行了初步的動物實驗。動物實驗獲得上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院動物倫理委員會的批準。該動物實驗均符合中國國家標準《實驗動物環(huán)境及設施》（GB14925-2001）及相關(guān)規(guī)定。動物實驗實施對象為一只10月齡母羊，體重47公斤，上海交通大學醫(yī)學院實驗動物部提供。實驗動物合格證號：SCXK（滬）2018-0037。

實驗對象用肌肉注射氯胺酮15 mg/kg鎮(zhèn)靜后，用異氟烷誘導麻醉。取側(cè)臥位。插管后，使用容量控制的呼吸器對動物進行機械通氣。用2%～3%異氟烷在由80%～100%氧氣補充室內(nèi)空氣的氣體混合物中維持麻醉。通過檢查眼瞼反射和持續(xù)監(jiān)測整個潮氣量（呼吸量和頻率適應其保持在35～45 mmHg范圍內(nèi)，1 mmHg=0.133 kPa），心電圖，動脈血壓，心率和血氧飽和度來監(jiān)測麻醉。丁丙諾啡鹽酸鹽0.3 mg和美洛昔康0.5 mg/kg 用于鎮(zhèn)痛。通過手術(shù)將該裝置置入目標血管后進行連續(xù)監(jiān)測。并且，為對比分析該裝置的測量性能，實驗同時通過下肢動脈穿刺連接多通道生理記錄儀監(jiān)測下肢動脈壓變化。

2 結(jié)果

2.1 體外實驗結(jié)果

體外試驗結(jié)果如圖4所示，在測量開始的48 h，傳感器基線的出現(xiàn)顯著漂移。在開始的10 h內(nèi)，漂移率達到10 U/h。因測量是在750 mmHg（單位大氣壓）下進行的，該值對應于0.7 mmHg/h的初始漂移。然而，在20 h后漂移迅速衰減至0.12 mmHg/h，并且在測量50 h后，傳感器的輸出保持穩(wěn)定，并與認為設定的壓力輸出值一致，顯示了該實時測壓抗栓裝置在體外試驗中壓力測量的可信性較高。

圖4 新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置實時血流壓力監(jiān)測

2.2 動物實驗

動物實驗中，實驗對象處于麻醉狀態(tài)下，通過計算機對該裝置檢測的實時動脈壓波形進行記錄，具體波形如圖5所示。由多通道生理記錄儀記錄的波形作為參考信號，新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置記錄的血壓變化周期為1.42 Hz，血壓波動范圍在42～80 mmHg，單個血壓周期的峰峰值為36 mmHg；同時，多通道記錄儀測的血壓變化周期為1.44 Hz，血壓波動范圍為48～85 mmHg，單個血壓周期的峰峰值為34 mmHg，兩者呈現(xiàn)出較好的相關(guān)性，（r=0.85，P＜0.01）。

圖5 新型血管內(nèi)實時測壓抗栓裝置測得動脈壓波形情況

3 討論

血管內(nèi)局部血流壓力變化是判斷血栓形成重要依據(jù)。血栓形成的原因包括血液改變、血管受損和血流淤滯，而血流速度變慢和淤滯更是血栓形成的重要機制。當手術(shù)后血管形態(tài)等原因?qū)е卵魑蓙y造成渦流時，使得血細胞在渦流內(nèi)滯留時間長，將促進血栓形成[5]。根據(jù)血栓對血流動力學影響的分析及計算流體力學模擬表明，血栓會對靶向血流循環(huán)系統(tǒng)的血流動力學參數(shù)造成嚴重影響，血液流經(jīng)血栓段時壓強降低、流速和壁面剪切力增加，血液流動的阻力增加，血流會出現(xiàn)：速度減緩、壓力梯度減小、壁面剪切力的分布更加均勻，從而會導致對靶向血流循環(huán)系統(tǒng)的供血能力下降，在血栓的周圍和相應血管內(nèi)形成新血栓的可能性增加[6-8]。因而，血管內(nèi)局部血流壓力變化是判斷血栓形成重要依據(jù)。

在第9版ACCP臨床實踐指南中血栓栓塞性疾病的抗栓治療，推薦低分子量肝素來治療和預防血栓，并建議抗凝藥物的使用總療程至少為3個月，優(yōu)于較短的治療時間[9]。同時，文獻表明局部溶栓的療效優(yōu)于全身溶栓[9-10]，目前易栓處定位藥物持續(xù)抗栓的優(yōu)越性已得到共識，其優(yōu)越性是顯而易見的。

藥物的緩釋是將藥物活性分子與高分子載體結(jié)合（或復合、包囊）)后，投施到生物活性體內(nèi)通過擴散、滲透等控制方式，藥物活性分子再以適當?shù)臐舛群统掷m(xù)時間釋放出來，從而達到充分發(fā)揮藥物療效的目的。按其生物降解性能的不同又可分為生物降解型和非生物降解型兩類。藥物在聚合物載體中的擴散可以通過兩個基本途徑[11]：（1）直接通過聚合物非晶區(qū)；（2）通過聚合物內(nèi)部的孔隙進行擴散。

基于以上原因，筆者所在團隊設計制作了該種方便植入目標血管段，通過術(shù)中、后血流壓力的實時監(jiān)測，根據(jù)血流壓力的變化，對血栓形成實施實時預警，通過對血流壓力的檢測，實現(xiàn)抗栓藥物的緩慢釋放，達到抗栓目的的一種集傳感器和載藥囊為一體的生物兼容微型裝置。

近年來，基于微電子機械系統(tǒng)技術(shù)（micro-electronicmechanic-system，MEMS）的微型壓力傳感器逐漸在臨床中應用[12-14]。壓阻式壓力傳感器體積小，可以做到橫截面不超過500 μm，使設計想法能夠獲得實現(xiàn)的可能。筆者所在團隊設計制作的新型實時測壓抗栓裝置，其壓阻式壓力傳感器，體積小，可通過手術(shù)或介入的方法將其置入血管實時監(jiān)測血流壓力，其前端的引線起到引導的作用，設于載藥囊尾端的電路引線與壓力傳感器本體相連，且直徑較細，可穿在外部導絲內(nèi)，從而在裝置置入血管中時，通過將電路引線穿過導絲，利用導絲將裝置置入血管指定位置后，撤出導絲即可，而外部的電路引線則外接相應的壓力顯示設備和報警器等，利用壓力顯示設備便可設定壓力傳感器對于血流壓力監(jiān)測的閾值，且同時連通報警器進行報警，從而使得在監(jiān)測的過程中，通過壓力傳感器測得的壓力變化（在設定閾值內(nèi)），控制載藥囊釋放出不同濃度的抗栓藥物，以達到局部抗栓的目的，如壓力傳感器測得的壓力值超過某個設定的閾值，則說明裝置放置處已有血栓形成，且同時出發(fā)報警，此時，臨床醫(yī)師第一時間轉(zhuǎn)為溶栓導管進行對血栓的治療，并可以根據(jù)血流恢復情況，精確控制用藥量，盡可能降低溶栓藥對其它器官的損傷。

目前，對于這種新型實時測壓抗栓裝置，筆者所在團隊才進行了一些初步研究，證明了其體內(nèi)體外實時測壓的可行性，對于藥物緩釋的效果及最終的臨床效果仍需大量的后期工作進一步驗證。