劉崢嶸 俞 巍

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院普外科，北京 100045

中國為肝病高發(fā)國家，每年的新發(fā)原發(fā)性肝癌病例數(shù)可占全球總數(shù)的55%左右，原發(fā)性肝癌中肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 占 90% 以 上[1-2]。 由于HCC早期多無典型明顯癥狀，且多數(shù)癥狀易與其他疾病混淆，因而每年新發(fā)HCC患者中70%確診時已進入中晚期，失去了手術(shù)根治的最佳時機[3-4]。目前肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是臨床上失去手術(shù)根治時機的HCC患者的首選療法[5-6]。但由于HCC的多重耐藥性與多克隆特征，導致TACE尚無特效化療藥物方案。同時，研究表明化療藥物的應(yīng)用可能進一步加大患者肝損傷[5]。肝動脈栓塞術(shù)（transcatheter arterial embolization，TAE）作為治療方案，但關(guān)于TACE與TAE的治療方式仍存在一定爭議。本院開展回顧性研究，以明確TACE治療HCC在近期療效與遠期生存情況方面的優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性研究本院2013年1月至2014年3月間首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院收治的HCC患者資料，根據(jù)治療不同分為TAE組31例，男26例，女5例；年齡46～69歲，平均（57.56±5.61）歲；Child-Pugh分級：A級23例，B級8例；巴塞羅那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）：B期22例，C期9例；功能狀態(tài)評分（performance status，PS）：0分5例，1分26例；乙型肝炎病毒感染史（hepatitis B virus，HBV）26例。TACE組31例，男26例，女5例；年齡（45～71）歲，平均（58.03±6.12）歲；Child-Pugh分級：A級21例，B級10例；BCLC分期：B期20例，C期11例；PS評分：0分4例，1分27例；HBV感染史25例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 判定標準

根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》相關(guān)標準進行判定[7]，納入標準：（1）符合病癥診斷標準，經(jīng)本院肝穿刺活檢、術(shù)后病理明確為HCC的患者；（2）肝內(nèi)腫瘤灶直徑＞5cm；（3）在本院接受TACE或TAE治療的患者；（5）術(shù)后5年或至死亡隨訪資料完整的患者。排除標準：（1）彌散型HCC患者；（2）合并下腔靜脈、門靜脈主干癌栓的患者；（3）就診時可見肝外多發(fā)器官轉(zhuǎn)移灶的患者；（4）研究中途患方主動放棄治療的患者。

1.3 方法

兩組術(shù)前檢查均先以改良Seldinger技術(shù)行右側(cè)或左側(cè)股動脈穿刺，使用5F導管選擇性插入至腹腔干處，有必要的插入至腸系膜的上動脈處，行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）掃查，詳細觀察肝內(nèi)是否存在動—靜脈瘺、動—門靜脈瘺，如有則明確瘺口位置并以鋼圈與明膠海綿封堵。

1.3.1 TAE術(shù)治療使用2.8F微型導管，插入至腫瘤的供血動脈內(nèi)，根據(jù)直徑選取Embosphere微球，于DSA引導下經(jīng)微導管向腫瘤的供血動脈注入Embosphere微球；以造影確認腫瘤灶的全部供血動脈的血流灌注均完全消失。

1.3.2 TACE術(shù)治療使用導管型號與插管方法與TAE完全相同，給予鹽酸吡柔比星10～50mg；洛鉑10～50mg；根據(jù)患者腫瘤灶的血供、大小和供血動脈條數(shù)等確定上述各項化療藥物的用量；將上述化療藥物加入至注射0.9%生理鹽水2ml中，再加入10ml以下的碘化油充分混勻，經(jīng)反復(fù)抽吸、攪拌制備為碘油乳劑；將碘油乳劑經(jīng)微導管注入至腫瘤灶的供血動脈內(nèi)；并以聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）顆粒栓塞，觀察腫瘤灶的各分支血流灌注均消失后，再使用明膠海綿條約10～15條栓塞腫瘤主動脈，如可見腎上腺動脈、腸系膜上動脈、膈動脈等側(cè)支血供則行側(cè)支動脈栓塞；最后以造影確認腫瘤灶的全部供血動脈血流灌注均消失。兩組患者均于術(shù)后1個月復(fù)查，以計算機斷層掃描（computedtomography，CT）增強掃描、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等醫(yī)學影像學對肝部進行觀察，如腫瘤灶內(nèi)的碘化油呈現(xiàn)出斑點樣聚集狀態(tài)，聚集面積未及病灶的1/3，或者病灶仍可見強化、增大，或者發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，則重復(fù)上述治療。

1.4 觀察指標

術(shù)后1個月觀察兩組患者腫瘤灶直徑、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平的變化情況，術(shù)后6個月評估兩組臨床療效，隨訪5年，以生存函數(shù)分析兩組患者5年無病情進展生存時間（PFS）、5年總生存時間（OS）。

臨床療效依據(jù)實體瘤療效評價標準評估[8]，以腫瘤灶完全消失或者動脈期未見強化為完全緩解（complete response，CR），以腫瘤灶的強化區(qū)最長徑縮短幅度達30%及以上為部分緩解（partial response，PR），以腫瘤灶的強化區(qū)最長徑延長幅度達20%及以上或者死亡為進展（progressive disease，PD），以腫瘤灶的強化區(qū)最長徑變化幅度處于PR與PD之間為穩(wěn)定（stable disease，SD）；疾病控制（disease control，DC）為CR、PR、SD的合計。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學處理，等級數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以n（%）描述，組間比較采用卡方檢驗，當單元格理論頻數(shù)小于5時，采用Fisher確切概率法；計量資料以（±s）表示，組內(nèi)對比采用配對t檢驗，組間對比采用獨立t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，生存分析采用Log-rank檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤灶直徑和AFP水平

術(shù)前兩組患者腫瘤灶直徑和AFP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義；術(shù)后1個月，兩組患者腫瘤灶直徑和AFP水平均較術(shù)前下降，差異均有統(tǒng)計學意義；但兩組腫瘤灶直徑和AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 療效

兩組DC率比較，差異無統(tǒng)計學意義；TACE組臨床療效整體水平優(yōu)于TAE組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組患者術(shù)前、術(shù)后1個月腫瘤灶直徑、AFP水平比較（±s）

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05

組別 例數(shù) 腫瘤灶直徑（cm） AFP(μg/ml)術(shù)前 術(shù)后1個月 術(shù)前 術(shù)后1個月TAE 組 31 6.31±1.32 4.29±0.91* 7.31±0.81 6.28±0.92*TACE 組 31 6.59±1.41 4.15±0.87* 7.35±0.82 5.96±0.89*t值 0.807 0.619 0.193 1.392 P值 0.423 0.538 0.847 0.169

表2 兩組近期療效評估對比[n（%）]

表3 兩組逐年累計生存率統(tǒng)計對比[n（%）]

2.3 逐年累計生存率

隨訪5年，第1年和第2年兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義；TACE組第3、4、5年生存率高于TAE組，但只在第3和第4年生存比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

2.4 生存函數(shù)分析

TACE組5年中位PFS時間為28.51個月（95%CI：24.82～32.19） 高 于 TAE 組 22.75個 月（95%CI：19.39～26.11），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.724，P=0.017）；TACE組5年中位OS時間49.17個月（95%CI：43.56～54.78高于TAE組37.20個月（95%CI：32.38～42.03），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.986，P=0.002），生存函數(shù)見圖1-2。

圖1 兩組5年P(guān)FS生存函數(shù)圖

圖2 兩組5年OS生存函數(shù)圖

3 討論

HCC為我國常見的一種惡性腫瘤，我國東南沿海地區(qū)為本病高發(fā)地區(qū)[9]。我國HCC以40～50歲的男性人群為主要發(fā)病群體[10]。目前本病的發(fā)生機制尚未完全明晰，但已公認其與遺傳、肝硬化、HBV感染、黃曲霉素等致癌物、環(huán)境等因素相關(guān)[11-12]。隨著HCC相關(guān)研究與治療水平的不斷深入與發(fā)展，我國HCC的總體治療水平已有明顯提高。TAE與TACE均屬于介入療法，兩種術(shù)式的理論基礎(chǔ)是一致的。人體肝組織的血供中約25%～30%來自于肝動脈，而HCC腫瘤灶則有約95%～99%來自于肝動脈，因此通過選擇性阻斷肝動脈血流灌注，可使HCC細胞因缺血、缺氧而壞死或延緩侵襲性生長[13-14]。TACE則在TAE的基礎(chǔ)上通過使用化療藥物的碘化乳劑長期滯留于HCC的微循環(huán)內(nèi)發(fā)揮持續(xù)殺滅腫瘤細胞的功效[14]。碘化油與化療藥物的混合型乳劑一直為TACE臨床上常見的栓塞化療制劑[15]。

本研究結(jié)果表明，術(shù)后1個月時兩組患者腫瘤灶直徑均較術(shù)前縮小且AFP水平均下降，但兩組腫瘤灶直徑和AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義；表明TACE與TAE治療HCC均具有明確療效，兩組臨床療效持平。但術(shù)后6個月，兩組DC率比較，差異無統(tǒng)計學意義，但TACE組臨床療效整體水平優(yōu)于TAE組，表明TACE療效整體水平優(yōu)于TAE治療。隨訪5年中，前兩年時兩組累計生存率無統(tǒng)計學差異，自第3年開始TACE組累計生存率均高于TAE組；提示，TACE組遠期療效更為突出，能夠有效提高HCC患者遠期生存率。這一研究結(jié)果與杜文杰等[15]研究結(jié)論相符。經(jīng)生存函數(shù)分析，TACE組5年中位PFS為28.51個月、5年中位OS為49.17個月，而TAE組依次為22.75個月和37.20個月，TACE組均長于TAE組表明TACE能夠有效延長HCC患者PFS與OS。

綜上所述，肝動脈化療栓塞術(shù)與肝動脈栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床療效持平，但其治療原發(fā)性肝癌近期療效與遠期療效均較肝動脈栓塞術(shù)理想，且治療安全可行，能夠提高HCC患者5年內(nèi)累計生存率，有效延長HCC患者無病情進展生存時間與總生存時間，對于提高患者預(yù)后生存質(zhì)量具有根本性的積極作用。