李安強(qiáng) 曹萬(wàn)軍 孫萬(wàn)里 牛啟兵 史 浩 陳 泉

甘肅省人民醫(yī)院血管外科，甘肅 蘭州 730000

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種以中小動(dòng)靜脈節(jié)段性、非化膿性炎性反應(yīng)和動(dòng)脈腔內(nèi)血栓形成為特征的慢性閉塞性疾病[1]。35～50歲男性多見(jiàn)，主要累及肢體中小動(dòng)脈和靜脈，其病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理不清。TAO屬中醫(yī)學(xué)的“脫疽”范疇，目前各種治療效果均不理想[2-3]，致殘率高，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。鹽酸沙格雷酯能選擇性拮抗血管及血小板的5-羥色胺（5-hydroxytrip tamine，5-HT）受體，有擴(kuò)張動(dòng)脈、抑制血小板凝集的作用，是目前臨床治療下肢缺血性疾病的常見(jiàn)藥物之一[4]。本研究探討沙格雷酯治療TAO的療效及安全性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取甘肅省人民醫(yī)院2010年1月至2016年12月采用入院治療的FontaineⅠ、Ⅱ期TAO患者117例，Ⅰ期69例，Ⅱ期48例，均為男性，年齡25～55歲，115例吸煙。按照用藥不同進(jìn)行分組，對(duì)照組58例常規(guī)治療；研究組59例在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加鹽酸沙格雷酯治療。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：Fantaine分期分為Ⅰ期、Ⅱ期，出現(xiàn)下肢冷感、麻木、間歇性破行癥狀，雙下肢動(dòng)脈血管成像提示下肢中小動(dòng)脈彎曲條索樣改變、管腔不同程度狹窄伴閉塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：肢體壞疽伴感染者；嚴(yán)重智力障礙；已知對(duì)本類(lèi)藥物過(guò)敏者及過(guò)敏體質(zhì)者；血小板小于30×109/L；心力衰竭、心肌梗塞需要抗凝治療。

1.3 方法

兩組給予常規(guī)治療給予前列素E1擴(kuò)血管靜脈滴注（前列地爾10 μg/d）和拜阿斯匹林（75 mg/d 口服）治療4周，停止治療。研究組在對(duì)照自的基礎(chǔ)上給予口服鹽酸沙格雷酯片（安步樂(lè)克，規(guī)格100 mg/片，3次/d），餐后服用，用藥4周后觀察患者相關(guān)指標(biāo)。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

記錄治療后的兩組患者靜息痛、冷感、跛行距離、踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）有效緩解率及治療前后肝腎功能治療指標(biāo)。靜息痛程度分為5級(jí)：0級(jí)，無(wú)疼痛；1級(jí)，有疼痛；2級(jí)，痛經(jīng)常出現(xiàn)但能耐受，不需或偶用一般止痛劑；3級(jí)，常用一般止痛劑；4 級(jí)，疼痛影響睡眠，一般止痛藥難以緩解?；贾涓?，0級(jí)，無(wú)冷感；1級(jí)，偶有受累肢體發(fā)涼、怕冷感；2級(jí)，常有受累肢體發(fā)涼、怕冷感；3級(jí)，受累肢體有明顯涼、冷感，需采用局部保溫措施，癥狀才能得到一定緩解；4級(jí)，受累肢體有明顯涼、冷感，采用局部保溫措施癥狀亦無(wú)明顯改善。按正常速度40～50 m/min行走，0級(jí)：行走≥500 m，無(wú)疼痛；1級(jí)：行走400～499 m，有疼痛；2級(jí)：行走300～399m，有疼痛；3 級(jí)：行走100～299m，有疼痛；4 級(jí)：靜息痛，無(wú)法行走，或僅行走＜100m，即有疼痛。治療后靜息痛、冷感、跛行達(dá)到0級(jí)認(rèn)為有效，治療后疼痛、冷感、跛行療效為2、3、4級(jí)認(rèn)為無(wú)效。ABI用日本林電器株式會(huì)社制造的ES-1000SPM 多普勒血流探測(cè)儀檢測(cè)，ABI增加≥0.2認(rèn)為有效。肝腎功能治療前后晨起空腹抽外周靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀固定時(shí)間法檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%），組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)有效緩解率比較

治療后，研究組冷感、靜息痛和跛行距離有效緩解率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)有效緩解率比較

2.2 兩組患者肝腎功能比較

兩組患者肝腎功能組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同組間治療前后肝腎功能比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

3 討論

TAO最基本的病理改變就是中小動(dòng)及靜脈壁有炎性改變，血管腔內(nèi)有血栓形成。因此，TAO與血液高凝狀態(tài)之間有著最直接的聯(lián)系。Qi等[4]研究表明，TAO患者確有血液高凝狀態(tài)存在，李生偉等[5]報(bào)道，全血比黏度（高低切變）增高、紅細(xì)胞沉降率升高、肝素沉淀的纖維蛋白原、血小板黏附性試驗(yàn)及血小板聚集性試驗(yàn)升高，而抗凝血酶降低。可以看出機(jī)體的血管免疫功能紊亂所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞非細(xì)菌性炎性反應(yīng)，由此引發(fā)血液高凝狀態(tài)及血栓形成是TAO的基本病理過(guò)程。

表2 治療前后兩組患者肝腎功能變化（±s）

表2 治療前后兩組患者肝腎功能變化（±s）

注：組內(nèi)比較，#P＜0.05

時(shí)間 組別 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 尿素（mmoL/L） 血肌酐（umoL/L）治療前 對(duì)照組 25.3±3.6 28.6±6.1 5.6±0.4 66.9±7.1研究組 25.6±3.7 28.3±5.7 5.5±0.3 66.3±6.9治療后 對(duì)照組 24.7±2.2# 27.9±5.7# 5.7±0.3# 65.6±7.3#研究組 24.3±2.3# 27.8±5.1# 5.8±0.4# 67.4±7.6#

TAO患者在吸煙等有害因素?fù)p傷動(dòng)脈內(nèi)膜后，血小板與黏附因子結(jié)合，活性和黏聚性增強(qiáng)釋放5-HT，與位于動(dòng)脈平滑肌上的5-HT受體結(jié)合，又使血小板二次凝集。如此反復(fù)形成惡性循環(huán)，從而使5-HT產(chǎn)生致病作用，導(dǎo)致動(dòng)脈痙攣，血栓形成，中小動(dòng)脈閉塞。鹽酸沙格雷酯是合成的5-HT拮抗劑，它可以特異性地與5-HT受體結(jié)合，抑制血小板凝集及二次凝集[6]，尤其是抑制由5-HT增強(qiáng)引起的血小板凝集，并抑制血管收縮[6-8]。鹽酸沙格雷酯通過(guò)阻斷血管平滑肌上的5-HT受體來(lái)抑制血管強(qiáng)烈收縮，同時(shí)阻斷血小板上的5-HT受體來(lái)抑制血小板凝集，由于選擇性阻斷5-HT受體，從而能使慢性動(dòng)脈閉塞所引起的間歇性跛行、冷感、疼痛和潰瘍等缺血性癥狀改善。鹽酸沙格雷酯不能通過(guò)血腦屏障，因此不具有直接阻斷中樞5-HT受體的作用，它直接阻斷末梢血管的5-HT受體，并通過(guò)抑制血小板釋放5-HT，從而間接地減少血中的5-HT。本研究表明，F(xiàn)antaine分期分為Ⅰ期、Ⅱ期TAO患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服鹽酸沙格雷酯治療4周時(shí)對(duì)冷感、足趾疼痛、跛行距離的有效緩解率均高于對(duì)照組，有效緩解患者臨床癥狀，與Nakamura等[7]研究結(jié)果一致，證明鹽酸沙格雷酯可能通過(guò)改善患肢側(cè)枝血液循環(huán)提高患肢遠(yuǎn)端的血運(yùn)、改善肢體缺血情況[9-10]。

研究組患肢ABI值較對(duì)照組提高了7.9%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)研究表明口服鹽酸沙格雷酯治療后無(wú)肝腎功損害，說(shuō)明鹽酸沙格雷酯是安全有效的藥物。綜上，鹽酸沙格雷酯輔助治療TAO安全有效，值得臨床推廣使用。