張璐 蔣忠文

[摘? ? ? ? ? ?要]? 芳香烴受體作為一種配體激活轉(zhuǎn)錄因子，其可發(fā)揮出對(duì)多種重要外源性細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)作用，同時(shí)也參與了許多體內(nèi)的生物學(xué)過程，并發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。近年來，隨著芳香烴受體相關(guān)研究的不斷完善，部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)也發(fā)揮了較好的應(yīng)用價(jià)值?；诖耍瑢⑨槍?duì)芳香烴受體在胃癌、乳腺癌以及其他腫瘤疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)行總結(jié)，期望以此為芳香烴受體在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的廣泛應(yīng)用提供有效依據(jù)。

[關(guān)? ? 鍵? ?詞]? 芳香烴受體;信號(hào)傳導(dǎo);胃癌;乳腺癌

[中圖分類號(hào)]? R730.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]? A ? [文章編號(hào)]? 2096-0603（2019）05-0016-02

芳香烴受體（AhR）也被稱為二噁英受體，其是一種最早被發(fā)現(xiàn)的環(huán)境污染物多環(huán)芳烴類的配體。近年來，隨著有關(guān)芳香烴受體研究的不斷增多，部分研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)其不僅可以發(fā)揮出對(duì)各種環(huán)境毒物毒性的介導(dǎo)作用，同時(shí)也在細(xì)胞的增殖、分化以及機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮出了至關(guān)重要的作用，這也為其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ)。因此，本研究主要以近年來臨床中針對(duì)芳香烴受體在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的研究進(jìn)行總結(jié)，期望以此為芳香烴受體在各類疾病中的治療應(yīng)用提供依據(jù)。

一、芳香烴及其受體概述

芳香烴主要是指分子中包含的具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的碳?xì)浠衔?，其歸屬于閉鏈類，由于此類化合物伴有芳香的味道，因此將其稱為芳香烴。從芳香烴的物理性質(zhì)來看，其不溶于水，但卻溶于乙醚、四氯化碳等有非極性有機(jī)溶液，常見的芳香烴包括苯、甲苯、乙苯、二苯甲烷以及苯乙烯等。余茜等[1]（2014）學(xué)者指出，AhR作為一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，其屬于PAS家族，根據(jù)其功能結(jié)構(gòu)域的不同，其主要可以分為PAS區(qū)、b螺旋-環(huán)-螺旋區(qū)以及轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，AhR可以被多種內(nèi)源性和外源性配體激活，既往研究中針對(duì)AhR的外源性配體研究相對(duì)較多，而近年來，大量研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)AhR存在大量的內(nèi)源性配體，而人體組織和細(xì)胞中的AhR表達(dá)也成為了目前相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)的重點(diǎn)研究內(nèi)容。

二、芳香烴受體在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

（一）芳香烴受體在胃癌中的應(yīng)用

彭鐵立、陳潔等研究了芳香烴受體異常表達(dá)與胃癌發(fā)生之間的關(guān)系。劉欣[2]在研究中選取了慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎、腸型化生、胃異型增生以及胃癌患者作為研究對(duì)象，針對(duì)患者的芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白（ARNT）在疾病發(fā)展中的組織表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同組別患者的ARNT陽性表達(dá)率不同，其中胃癌組患者的ARNT陽性表達(dá)率明顯高于其他組別，而非胃癌組患者中，以異型增生組患者的ARNT陽性表達(dá)率最高。進(jìn)一步證實(shí)了ARNT可在胃癌病變組織中出現(xiàn)特異性的陽性表達(dá)，與胃癌的發(fā)生存在密切的相關(guān)性。劉欣認(rèn)為，AhR的生物功能主要體現(xiàn)在胞質(zhì)轉(zhuǎn)位入核以及與ARNT的異二聚化，而ARNT作為一種和轉(zhuǎn)錄因子，其除了可與AhR所生成的異二聚體誘發(fā)下游目的基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，還可發(fā)揮出對(duì)細(xì)胞楊平衡的調(diào)節(jié)作用。因此，ARNT可以在腫瘤的生長中發(fā)揮出關(guān)鍵的作用。

（二）芳香烴受體在乳腺癌中的應(yīng)用

薛丹鳳和王曉稼[3]在研究中針對(duì)AhR與乳腺癌之間的相關(guān)性進(jìn)行了分析，結(jié)果證實(shí)了活化的AhR在乳腺癌疾病的發(fā)生和發(fā)展中起到了關(guān)鍵性的作用，且AhR與機(jī)體的細(xì)胞色素P450 1B1可能是乳腺癌的一種重要分子生物標(biāo)記，其主要是因?yàn)锳hR在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常乳腺組織，且AhR所有到的細(xì)胞色素P450 1B1 mRNA在乳腺細(xì)胞中也表現(xiàn)為持續(xù)性的高表達(dá)。研究指出，AhR作為一種多功能的蛋白質(zhì)，其不僅可發(fā)揮出對(duì)化學(xué)物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)也可實(shí)現(xiàn)對(duì)雌激素受體的調(diào)控，并對(duì)其他機(jī)體內(nèi)重要的信號(hào)通路產(chǎn)生干擾作用，如T細(xì)胞免疫等，這也使芳香烴可作為一種被廣泛應(yīng)用于雌激素依賴性乳腺癌以及其他自身免疫疾病治療中的藥物。

胡蕾蕾、段小群研究了芳香烴受體與乳腺癌之間的相互關(guān)系。李正東、楊新偉等芳香烴受體（AhR）在乳腺癌中的表達(dá)及其與阿霉素化療耐藥的相關(guān)性。王天航、魯英等研究了外周血中芳香烴受體及芳香烴代謝酶活性與乳腺癌的關(guān)系。趙騰蛟乳腺癌組織中AhR的表達(dá)及其意義，檢測芳香烴受體在乳腺癌組織與乳腺纖維腺瘤組織中的表達(dá)，同時(shí)分析AhR陽性表達(dá)與乳腺癌患者的年齡、月經(jīng)、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TMN分期、病理類型、病理分級(jí)、孕激素受體、雌激素受體、ki-67、人表皮生長因子受體-2的表達(dá)及不同分子分型乳腺癌之間關(guān)系。

（三）芳香烴受體在其他腫瘤疾病中的應(yīng)用

臨床經(jīng)驗(yàn)表明，AhR在與許多化合物結(jié)合后，其均會(huì)以配體以來的方式進(jìn)一步改變化合物的活性，尤其是當(dāng)AhR被高度激活后，十分容易生成毒性物質(zhì)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長以及分化產(chǎn)生影響。劉穎等[4]研究學(xué)者在針對(duì)AhR的藥物靶點(diǎn)腫瘤治療進(jìn)行研究時(shí)，表示AhR作為一種轉(zhuǎn)錄因子，其功能的異常與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展存在密切的相關(guān)性。在腫瘤疾病的初期階段，AhR可以促進(jìn)I相代謝酶的表達(dá)上升，從而導(dǎo)致部分致癌物被代謝活化，并生成有毒性產(chǎn)物，損傷了DNA，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生成，但腫瘤當(dāng)中的AhR表達(dá)增強(qiáng)調(diào)控機(jī)制目前卻尚不明確。在沒有配體作用下，AhR在乳腺癌、胃癌以及肺癌等多種腫瘤疾病中的病變組織表達(dá)中均出現(xiàn)了高表達(dá)狀態(tài)，而這可能與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子以及轉(zhuǎn)錄激活子等相關(guān)。在配體作用下，由于AhR是一種配體依賴性受體，因此其可以分別與內(nèi)源性配體和外源性配體結(jié)合，常見的內(nèi)源性配體包括四吡咯類以及吲哚類化合物，其與AhR的親和力均相對(duì)較低，因此無法實(shí)現(xiàn)對(duì)AhR的高度激活。常見的外源性配體包括PAHs以及HAHs等，其均與AhR擁有較高的親和力，從而使AhR被高度激活，最終造成細(xì)胞周期出現(xiàn)紊亂，誘發(fā)腫瘤疾病的發(fā)生。

何珩、張智慧對(duì)芳香烴受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)研究進(jìn)行了綜述?？档さぺw雅婷等研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控FAK/Src、PI3/K、TGF-β、NF-κB等多個(gè)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤中起到關(guān)鍵作用。王翠娟、尚明等得出AhR可被內(nèi)源性激活促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展，臨床試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)表明，以IDO1/TDO1-KYN-AhR信號(hào)通路為靶點(diǎn)，應(yīng)用IDO1抑制劑和犬尿氨酸酶可激活免疫應(yīng)答、抑制腫瘤的生長，應(yīng)用拮抗劑可抑制AhR的激活發(fā)揮抗癌作用。

三、結(jié)語

綜上所述，AhR是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，其可以對(duì)部分外源性配體化合物的毒性產(chǎn)生調(diào)控作用，因此也在細(xì)胞的增殖、凋亡中發(fā)揮出了重要的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，AhR在胃癌、乳腺癌等多種腫瘤疾病中均伴有特異性的表達(dá)，而大量研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)其在腫瘤疾病的發(fā)展和抑制中均發(fā)揮出了不同的作用。因此，日后的臨床中應(yīng)當(dāng)以AhR為重點(diǎn)，將其作為藥物靶點(diǎn)，通過對(duì)AhR與腫瘤病理中的分子機(jī)制研究，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有腫瘤治療藥物結(jié)構(gòu)的全面優(yōu)化，采用不同類別的AhR配體進(jìn)行更具針對(duì)性的特異性治療，提高腫瘤患者的臨床治愈率。

參考文獻(xiàn)：

[1]余茜，胡婷婷，鞠強(qiáng).芳香烴受體與皮膚病[J].國際皮膚性病學(xué)雜志，2014，40（1）：39-42.

[2]劉欣.芳香烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白在胃癌中的表達(dá)及意義[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2017，30（6）：886-888.

[3]薛丹鳳，王曉稼.芳香烴受體與乳腺癌[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志，2007，4（6）：531-533.

[4]劉穎，張洪英，唐濤，等.以芳香烴受體為藥物靶點(diǎn)的腫瘤治療研究[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2016，32（5）：607-612.

編輯 武生智