鄭夢(mèng)君 張文娟

摘要：糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥逐漸成為全世界關(guān)注的重點(diǎn)公共衛(wèi)生問(wèn)題，隨著中國(guó)老齡化的加劇，社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高，中國(guó)的糖尿病人數(shù)已經(jīng)大幅度的提高，中國(guó)糖尿病患病已躍居世界第一。糖尿病的患病率與發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，是以遺傳易感因素為基礎(chǔ)，不良生活方式為推動(dòng)劑，我國(guó)一直采用世界衛(wèi)生組織1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，而糖化血紅蛋白能否成為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)各研究機(jī)構(gòu)及學(xué)者尚未達(dá)成一致意見。糖尿病及其相關(guān)并發(fā)疾病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和壽命，給患者自己與家庭、社會(huì)衛(wèi)生體系帶來(lái)了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療起到至關(guān)重要。然而，目前醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病以及并發(fā)癥的治療，低診斷率、低治療率、低達(dá)標(biāo)率和高患病率和高并發(fā)癥率的"三低二高"狀態(tài)，給糖尿病防治帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。對(duì)于我們整個(gè)醫(yī)學(xué)界都是一個(gè)難題，簡(jiǎn)單總結(jié)一下治療糖尿病的藥物現(xiàn)狀和進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病 分類 糖尿病 上市 副作用 SGLT-2抑制劑 降糖作用 安全性 胰島β細(xì)胞 機(jī)制

前言：

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。其基本病理特點(diǎn)為胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，或外周組織對(duì)胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。其主要特點(diǎn)為持續(xù)的高血糖狀態(tài)、尿糖陽(yáng)性和糖耐量減低。癥狀典型者具有多飲、多食、多尿和體重減輕等“三多一少”的典型癥候群。

正文：糖尿病目前還沒(méi)有一種有效的藥物或手段能治愈，只能控制血糖達(dá)到一定的范圍從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。目前降血糖的藥物種類還是很多的，以下將把常見糖尿病藥物應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展做一綜述。

1）雙胍類：二甲雙胍

2）磺脲類：格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列喹酮

3）噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑）：羅格列酮，比格列酮

4）α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖，伏格列波糖

5）格列奈類（胰島素促泌劑）：瑞格列奈，那格列奈，米格列奈

6）中成藥：參芪降糖顆粒，渴樂(lè)寧膠囊

盡管降糖藥物有很多，但在長(zhǎng)期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，這些藥物對(duì)并發(fā)癥的發(fā)生，靶器官的損傷都沒(méi)有確切的保護(hù)作用，為此，研發(fā)新藥成為迫切需要，降糖藥物的不斷更新，給糖尿病患者帶來(lái)了福音和希望。sglt2抑制劑就是在糖尿病藥物領(lǐng)域的另辟蹊徑的降糖新藥，SGLT-2i全稱是鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）抑制劑。

機(jī)制：SGLT-2主要在腎臟表達(dá)，而SGLT-1部分在腎臟表達(dá)，主要表達(dá)于腸道。約90%的葡萄糖通過(guò)近曲小管S1段SGLT-2的作用被重吸收，約10%的葡萄糖通過(guò)近曲小管S3段SGLT-1的作用被重吸收。也就是說(shuō)，SGLT-2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，SGLT-2轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT-1 只占其余10%。因此，SGLT-2的抑制劑可以阻斷近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收而通過(guò)尿排出多余的葡萄糖，從而達(dá)到降低血糖的目的。

SGLT-2抑制劑的降糖作用

SGLT-2抑制劑具有高選擇性和特異性，可減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，從而降低血糖水平。多項(xiàng)研究表明， SGLT-2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖（Fasting Plasma Glucose，F(xiàn)PG）也有顯著的下降。

SGLT-2抑制劑對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響

研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。Brunton研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，達(dá)格列凈單藥療法可使 HOMA-2%B由 13.2%上升到17.3%;達(dá)格列凈合并二甲雙胍療法可使HOMA-2%B由 8.3%上升到13.4%。另有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈合并沙格列汀可使HOMA-2%B增加24.9%，而安慰劑組僅升高 5.2%。坎格列凈300mg可使HOMA-2%B升高22.8%。

SGLT-2抑制劑對(duì)體重的影響

現(xiàn)有的大量研究還顯示， SGLT-2抑制劑在有效降糖同時(shí)，還可有效減輕體重。 Leiter教授多中心研究發(fā)現(xiàn)100mg坎格列凈組、300mg坎格列凈組體重變化相似，兩組平均體重都下降了3.6kg，而格列美脲組患者平均體重增加了0.8kg。 Sakai等人也發(fā)現(xiàn)坎格列凈可明顯降低2型糖尿病患者體重，其體重降低的幅度與BMI成正比，對(duì)于BMI≥ 30組治療后其體重下降幅度大于其他BMI各組。

SGLT-2抑制劑對(duì)血壓的影響

SGLT-2抑制劑還有益于控制血壓。Amin等人使用氫氯噻嗪作為陽(yáng)性對(duì)照，對(duì)Ertugliflozin（一種選擇性 SGLT-2 抑制劑）的降壓效果進(jìn)行了研究，對(duì)于合并高血壓的2型糖尿病患者，Ertugliflozin不僅能有效降低血糖水平，還有著與氫氯噻嗪相當(dāng)?shù)慕祲盒Чrtugliflozin的降壓效果很可能源自滲透性利尿作用。

SGLT-2抑制劑的腎保護(hù)作用

由于SGLT-2 抑制劑主要是通過(guò)腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的作用，因此其腎臟安全性的問(wèn)題一直備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不僅能有效控制2型糖尿病患者的血糖水平，而且對(duì)于輕、中度腎功能不全患者還有潛在的腎臟功能保護(hù)作用。

SGLT-2抑制劑的安全性

目前，觀察到的SGLT-2抑制劑常見的不良反應(yīng)包括：生殖系統(tǒng)霉菌感染、泌尿系統(tǒng)感染、容量不足、酮癥酸中毒等。SGLT-2抑制劑其主要的不良作用是可增加患者生殖道感染風(fēng)險(xiǎn)，但該風(fēng)險(xiǎn)是可控的?；颊邿o(wú)需因?yàn)樯车栏腥径Ｓ没蛑袛喾肧GLT-2抑制劑。關(guān)于酮癥酸中毒不良反應(yīng)，目前認(rèn)為， SGLT-2抑制劑與酮癥酸中毒的因果關(guān)系尚不明確，發(fā)生率亦非常低。

幾個(gè)降糖藥上市情況：

1全球第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑：達(dá)格列凈（Dapagliflozin），達(dá)格列凈由百時(shí)美施貴寶原研開發(fā)，后來(lái)把全球的銷售權(quán)賣給阿斯利康。2017年3月10日，達(dá)格列凈在中國(guó)上市，成為第一個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的SGLT2抑制劑。

2美國(guó)第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑：卡格列凈（Canagliflozin），2017年9月29日，卡格列凈進(jìn)口國(guó)內(nèi)。

3首個(gè)有心血管獲益證據(jù)的SGLT2抑制劑：恩格列凈（Empagliflozin），2017年9月20日，恩格列凈進(jìn)口國(guó)內(nèi)。

4日本第一個(gè)上市的SGLT2抑制劑：伊格列凈

5托格列凈

托格列凈日本中外制藥（中外制藥后來(lái)被羅氏收購(gòu)）開發(fā)，授權(quán)給了興和制藥公司和賽諾菲公司，2014年3月24日在日本獲批。

6魯格列凈（Luseogliflozin）

魯格列凈日本大正公司原研，與瑞士諾華達(dá)成了合作協(xié)議。2014年3月24日在日本獲批。

結(jié)語(yǔ)：應(yīng)用前景

綜上，SGLT-2 抑制劑有望成為一類有效治療 T2DM的新型藥物。SGLT-2抑制劑是目前新型的降糖藥，其具有獨(dú)特的不依賴于胰島素分泌的降糖途徑，現(xiàn)有的臨床研究顯示，SGLT-2抑制劑不論單藥還是聯(lián)合用藥，都具有非常確鑿、有效的降糖效果。

參考文獻(xiàn)：

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