肖輝 彭飛 蘭亞

肝靜脈壓力梯度(HVPG)≥6 mmHg的門靜脈高壓是丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染導致的肝硬化患者常見并發(fā)癥。HVPG的升高可預測臨床并發(fā)癥和死亡的發(fā)生[1]。而HVPG降低20%以上或降低至12 mmHg以內(nèi)可有效改善患者的生存率[2]。聚乙二醇干擾素和利巴韋林的聯(lián)用能夠有效降低HCV感染后失代償性肝硬化患者的HVPG，但干擾素治療在晚期肝硬化患者中的有效性和耐受性較差[3]。近年來出現(xiàn)的直接抗病毒藥物(DAA)已被證實對治療HCV具有較高的臨床安全性和有效性，但DAA治療后持續(xù)病毒學應答(SVR)的長期療效仍未得到證實[4]。因此，本研究主要探討DAA藥物索非布韋聯(lián)合利巴韋林對降低慢性丙型肝炎肝硬化患者HVPG的臨床療效和安全性。

資料與方法

一、臨床資料

本院將于2016年8月至2017年6月期間前瞻性納入了50例慢性丙型肝炎肝硬化患者。納入標準：(1)年齡≥18周歲；(2)HCV慢性感染，HCV RNA≥103 U/mL；(3)HPVG>6 mmHg；(4)Child-Pugh評分5～6分的代償期肝硬化或7～10分的失代償期肝硬化；(5)預計生存期一年以上；(6)血紅蛋白>100 g/L、血小板計數(shù)>50×109/L。排除標準：(1)合并乙肝或HIV感染；(2)甲胎蛋白>50 ng/mL；(3)門靜脈血栓史；(4)免疫抑制劑藥物使用史；(5)嚴重肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征病史。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，并經(jīng)患者及家屬書面簽署知情同意書。

二、治療方案及隨訪

通過隨機數(shù)表，將所有50例患者隨機分為實驗組(25例)和觀察組(25例)，其中實驗組患者從入組后第一天開始接受索非布韋400 mg 1次/d和利巴韋林1 000 mg 2次/d治療、并持續(xù)至24周，而觀察組患者在接受12周的觀察期后于第13周開始接受索非布韋和利巴韋林治療、并持續(xù)至第24周；所有患者每2周進行一次門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括有病史采集、體格檢查、實驗室檢查等。

三、HVPG測量

HVPG的測量在入組前、入組后12周、入組后24周、以及治療結束后12周隨訪時進行。具體如下：經(jīng)右側股靜脈插管，進入下腔靜脈經(jīng)第二肝門處插入肝內(nèi)靜脈右支，證實導管前端已在肝靜脈后，測其壓力即為肝靜脈游離壓。將導管再深入插至肝靜脈總末端，測其壓力即為肝靜脈楔壓。HVPG=肝靜脈楔壓-肝靜脈游離壓。通過3次重復測量、取平均值。

四、主要評價指標和次要評價指標

以SVR-12為抗病毒療效的主要評價指標，即治療完成后的12周時HCV RNA陰性(HCV RNA <25 U/mL)。以治療完成后的12周時的HVPG、Child-Pugh評分和終末期肝病模型(MELD)評分與基線水平的差異為次要評價指標。

五、統(tǒng)計學分析

結 果

一、兩組患者的基線資料比較

觀察組中有4例患者在前12周觀察期內(nèi)即退出本研究中，故剔除本研究中。25例實驗組患者和21例觀察組患者的年齡、性別、BMI、基線HVC RNA滴度、HVPG、Child-Pugh分級、MELD評分和肝功能等無統(tǒng)計學差異(表1)。

表1 兩組患者的基線資料比較

二、療效評估

所有46例隨訪患者的SVR-12率為71.7%(33/46)，Child-Pugh A級患者的SVR-12率為77.8%(14/18)，高于Child-Pugh B級患者的SVR-12率67.9%(19/28)，但無統(tǒng)計學差異(χ2=0.532，P=0.466)。其中Child-Pugh A級患者中有2例(11.1%，2/18)、Child-Pugh B級患者中有7例(25.0%，7/28)出現(xiàn)病毒學復發(fā)。實驗組患者的SVR-12率為76.0%(19/25)、觀察組患者的SVR-12率為66.7%(14/21)，但無統(tǒng)計學差異(χ2=0.490，P=0.484)。

三、HVPG動態(tài)監(jiān)測

實驗組患者經(jīng)24周連續(xù)的索非布韋和利巴韋林口服治療后，HVPG平均降低了(2.1±1.2) mmHg(P<0.05)，治療結束后12周隨訪時進一步降低了(2.5±2.1) mmHg(P<0.05)。觀察組患者經(jīng)過前12周的觀察期后，HVPG增加了(0.5±2.4) mmHg(P=0.213)，但經(jīng)后12周的索非布韋和利巴韋林口服治療后，HVPG較用藥前降低(1.1±1.9) mmHg(P<0.05)、治療結束后12周隨訪時進一步降低了(2.3±3.8) mmHg(P<0.05)。整體上，46例患者在治療結束后12周隨訪時的HVPG較基線降低(2.4±3.2) mmHg(P<0.05)。

四、肝功能評分改變

在治療期間，整體上MELD評分從基線的(10.6±2.8)，降至入組24周后的(10.5±3.2)(P=0.623)和治療結束后12周隨訪時的(8.9±2.3)(P<0.001)，即治療結束后12周隨訪時的MELD評分較基線水平降低(1.7±2.1)(P<0.001)。Child-Pugh評分從基線時的(7.0±1.45)，降至入組24周后的(6.4±1.5)(P=0.002)和治療結束后12周時的(6.1±1.2)(P<0.001)，即治療結束后12周隨訪時的Child-Pugh評分較基線水平降低(0.9±1.3)(P<0.001)。

五、不良反應評估

共有10例患者出現(xiàn)不良反應，包括皮膚紅斑、惡心嘔吐、頭痛、失眠等，但無嚴重不良反應的發(fā)生。用藥期間未出現(xiàn)患者因不良反應而中止用藥事件的發(fā)生。

討 論

索非布韋是一種核苷聚合酶抑制劑，通過與NS5B的正常底物競爭活性位點而插入到合成的核苷酸鏈中，使核苷酸鏈合成終止，從而起到抗病毒效應[5]。另外，索非布韋為口服制劑，可有效避免皮下注射引發(fā)的不良反應如皮疹、皮膚感染等。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)索非布韋與利巴韋林聯(lián)用能夠有效抑制HCV慢性感染的患者的HCV-RNA載量，口服治療4周內(nèi)即有91.3%的患者HCV-RNA陰性，并且在治療完成后12周隨訪時的SVR-12率達71.7%。我們發(fā)現(xiàn)持續(xù)12周或24周用藥患者的SVR-12率并無明顯差異，提示說明索非布韋與利巴韋林的聯(lián)合用藥在用藥早期即發(fā)揮強有效的抗HCV病毒效應、并能長期維持抗病毒效應。此外Child-Pugh B級患者的SVR-12率與Child-Pugh A級患者無統(tǒng)計學差異，提示索非布韋聯(lián)合利巴韋林在肝功能分級為Child-Pugh B級的丙型肝炎患者中同樣具有較高的臨床有效性。

肝硬化后的門靜脈高壓引起的側支循環(huán)血流增加可直接表現(xiàn)為食管胃底靜脈曲張，在肝硬化代償期和失代償期均可發(fā)生，而HVPG的升高可用于預測肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生風險[6]。本研究中我們證實了索非布韋與利巴韋林聯(lián)用能夠有效降低患者的HVPG，并且在治療結束后能夠繼續(xù)降低或維持患者的HVPG，有效減輕患者的門靜脈壓力而進一步改善肝功能。

以索非布韋為基礎的無干擾素治療HCV慢性感染的治療相關的不良反應較輕，常見有疲勞、失眠、皮膚瘙癢、頭痛等，但多數(shù)患者耐受性較好，因嚴重不良反應而中止治療率較低(0%～5%)[7]。在本研究中，僅有10例患者在治療期間出現(xiàn)皮膚紅斑、惡心嘔吐、頭痛、失眠等輕度不良反應，中止治療率為0%，患者的依從性較好。

綜上所述，本研究證實了DAA藥物索非布韋與利巴韋林聯(lián)用能夠有效降低慢性丙型肝炎肝硬化患者的HVPG和改善肝功能狀態(tài)，并且能夠在治療后獲得較長期的持續(xù)性病毒應答效應，具有較高的臨床安全性和有效性。