張雅麗 馬穎 郭詠梅

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)，是妊娠期婦女特有的一種肝膽類疾病，主要臨床表現(xiàn)有皮膚瘙癢、黃疸、肝膽功能異常等癥狀[1]。ICP患者的臨床癥狀在產(chǎn)后一般會(huì)迅速緩解至消失，不會(huì)對(duì)產(chǎn)婦造成較大的傷害，但是卻會(huì)提升圍產(chǎn)兒的發(fā)病率及死亡率。在本研究中，我們通過(guò)測(cè)定ICP患者TBA, ALT, AST, 和TBil濃度與正常妊娠婦女的差異，分析這些指標(biāo)與圍產(chǎn)兒預(yù)后的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上記錄觀察組的發(fā)病時(shí)間及合并高血壓對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后的影響。旨在引起臨床醫(yī)生對(duì)此疾病的充分認(rèn)識(shí)，了解ICP的危險(xiǎn)因素，及時(shí)進(jìn)行診斷和治療，從而減少圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2018年6月被我院婦產(chǎn)科收治并在我院分娩的ICP患者97例為觀察組，另隨機(jī)選取100例同期正常分娩的產(chǎn)婦作為對(duì)照組，所有研究對(duì)象需滿足：(1)均為單胎妊娠，年齡在23～44周歲之間，平均年齡為(29.3±6.42)歲；(2)孕次(1.30±0.37)次，發(fā)病時(shí)間(指從出現(xiàn)臨床癥狀到胎兒脫離子宮的時(shí)間)最少的為9周，最長(zhǎng)的為21周，平均發(fā)病時(shí)間為(16.17±5.20)周；

二、研究方法

記錄分析兩組患兒不良結(jié)局的發(fā)生情況，測(cè)定膽汁酸(TBA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)以及總膽紅素(TBil)。然后通過(guò)單因素分析確定這些指標(biāo)是否與圍產(chǎn)兒預(yù)后有關(guān)，并在此基礎(chǔ)上記錄觀察組的發(fā)病時(shí)間及合并高血壓對(duì)圍產(chǎn)兒預(yù)后(包括早產(chǎn)發(fā)生、死胎、胎兒窘迫、羊水污染、窒息等)的影響。

三、診斷標(biāo)準(zhǔn)

ICP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考 2015版ICP診療指南的最新標(biāo)準(zhǔn)[2]，主要標(biāo)準(zhǔn)有：(一)妊娠期出現(xiàn)皮膚瘙癢等癥狀，且有一部分伴有輕度黃疸。(二)空腹血檢，總膽汁酸≥10 μmol則可確診為ICP，若總膽汁酸≥40 μmol，則該患者可定性為重度ICP，反之，若<40 μmol則為輕度ICP；(三)妊娠是孕婦出現(xiàn)不良臨床反應(yīng)(包括黃疸、瘙癢等)的唯一原因，在分娩后所有臨床癥狀迅速消失；(四)無(wú)消化道疾病。早產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)以孕周≥28周且<37周為標(biāo)準(zhǔn)。胎兒窘迫的診斷標(biāo)準(zhǔn)為(一)胎動(dòng)<4次/h；(二)孕婦體質(zhì)量、宮高以及腹圍增長(zhǎng)顯著慢于同期妊娠者甚至停止增長(zhǎng)；(三)通過(guò)B型超聲測(cè)胎兒呼吸是否有異常；(四)產(chǎn)前無(wú)應(yīng)力試驗(yàn)(NST)實(shí)驗(yàn)評(píng)分顯著低于正常值；(五)胎兒心率>160或者<120；(六)其他血檢指標(biāo)異常。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、ICP患者與正常妊娠產(chǎn)婦相比圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的比較

ICP患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生例數(shù)為39例(40.21 %)，其具體不良結(jié)局分布見(jiàn)表1，其中ICP組有23例患者患有下列癥狀中的2種特征，還有11例同時(shí)表現(xiàn)有3種特征。而對(duì)照組中不良結(jié)局只有8例，其中有3例同時(shí)表現(xiàn)為窒息與羊水污染，0例表現(xiàn)有3種以上的不良臨床特征。

二、ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素分析

ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局共有39例，我們通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)分析產(chǎn)婦的TBA、ALT、TBil、AST與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局有密切關(guān)系，其χ2值分別為33.177、25.160、38.134、37.442、41.378，P值均<0.001。

表1 ICP患者與正常妊娠產(chǎn)婦相比圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的差異

表2 ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的高危因素分析

三、ICP 組圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的多因素相關(guān)性分析

將空腹TBA濃度、發(fā)病時(shí)間、合并高血壓與胎兒不良結(jié)局進(jìn)行Binary Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)TBA濃度、發(fā)病時(shí)間、合并高血壓與ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局呈現(xiàn)正相關(guān)性，是圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的高危因素。

表3 ICP 組圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的Logistic分析結(jié)果

四、皮膚瘙癢與否及瘙癢時(shí)間差異對(duì)ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局無(wú)影響

研究結(jié)果顯示瘙癢組患者與無(wú)瘙癢組患者在早產(chǎn)、死胎發(fā)生、胎兒宮內(nèi)窘迫、出生時(shí)發(fā)生窒息、羊水污染、TBA水平偏高6個(gè)指標(biāo)均無(wú)異常，另外，依據(jù)瘙癢時(shí)間長(zhǎng)短進(jìn)行分類，也未發(fā)現(xiàn)兩組患者對(duì)于圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局有影響。說(shuō)明皮膚瘙癢不能作為ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。

討 論

目前關(guān)于ICP發(fā)生的主流觀點(diǎn)有兩種說(shuō)法。第一種觀點(diǎn)認(rèn)為妊娠期胎盤合成雌激素的升高是造成ICP的主要原因[4]。在該觀點(diǎn)里，懷孕期間孕婦體內(nèi)雌激素水平大幅增加，會(huì)導(dǎo)致鈉鉀泵相關(guān)的酶活性降低，細(xì)胞能量提供不足，最終引發(fā)膽酸代謝受阻；與此同時(shí)，雌激素還可以改變肝細(xì)胞膜中膽固醇與磷脂比例，降低細(xì)胞膜的流動(dòng)性，使膽酸的通膜能力減弱，膽汁流出受阻[5]；雌激素還可與肝細(xì)胞表面的雌激素受體結(jié)合，改變肝細(xì)胞合成蛋白質(zhì)的能力，促進(jìn)膽汁回流。這些原因共同作用可能導(dǎo)致ICP的發(fā)生。有研究表明部分患者肝細(xì)胞表面雌激素受體活性升高[6]。這與上述研究的原理基本上一致。另外，相關(guān)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ICP的發(fā)病率與季節(jié)有一定的關(guān)系，大致表現(xiàn)為冬季發(fā)生率高于夏季[7]。且有許多研究證明，在母親或姐妹中有ICP病史的婦女，其ICP發(fā)生率明顯升高，說(shuō)明基因與環(huán)境因素可能在ICP的發(fā)生中占據(jù)一定的地位，此外，硒缺乏、免疫功能失調(diào)、減少膽小管轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁的藥物的服用也是ICP發(fā)生的常見(jiàn)原因[8]。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)分析產(chǎn)婦的TBA、ALT、TBil、AST與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局有密切關(guān)系，其濃度總體表現(xiàn)為重度患者>輕度患者>對(duì)照組患者，然后我們對(duì)觀察組的患者，依據(jù)TBA濃度、ALT濃度、TBil濃度、AST濃度、患病時(shí)間的差異與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的相關(guān)性做了分析，發(fā)現(xiàn)與圍產(chǎn)兒不良結(jié)局有密切關(guān)系，此外，多因素Binary Logistic回歸分析數(shù)據(jù)也證明TBA濃度、發(fā)病時(shí)間與ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局呈現(xiàn)正相關(guān)性，是圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的高危因素。

妊娠期高血壓疾病與 ICP 均是妊娠期常見(jiàn)的合并癥，妊娠期高血壓產(chǎn)婦多表現(xiàn)為小動(dòng)脈痙攣，血管內(nèi)空間相對(duì)變窄，減緩了血液代謝速度，使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)靶器官血流灌注減少，從而在一定程度上影響了TBA的代謝速度，最終引起ICP[9]。在本研究中，我們對(duì)TBA濃度升高合并高血壓與ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果顯示TBA濃度合并高血壓與ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局呈正相關(guān)。

在本次研究中，我們選擇了早產(chǎn)、死胎、胎兒窘迫、羊水污染、胎兒窒息作為胎兒不良結(jié)局的幾個(gè)指標(biāo)，其主要原因有：(1)早產(chǎn)是 ICP 患者異常分娩癥狀之一，也是導(dǎo)致新生兒體重偏輕、身體指數(shù)異常甚至早夭的重要原因。在本研究中，我們通過(guò)對(duì)比ICP組和對(duì)照組圍產(chǎn)兒結(jié)局，發(fā)現(xiàn)ICP組早產(chǎn)比例為19.59 %，顯著高于對(duì)照組的5 %。與此同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)ICP患者發(fā)生早產(chǎn)的不良結(jié)局中100 %都伴隨著羊水污染的發(fā)生。(2)胎兒窘迫并發(fā)癥是造成胎兒早產(chǎn)、死胎的常見(jiàn)原因，也是ICP圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的重要指標(biāo)，通過(guò)測(cè)定胎兒窘迫程度，我們可以大致判斷胎兒狀況，決定是否繼續(xù)妊娠。在本組研究中可以看出重度組胎兒窘迫發(fā)生率為31.96 %，顯著高于對(duì)照組發(fā)生率(1 %)，與以往的研究結(jié)果相接近。高濃度 TBA會(huì)引起胎盤絨毛血管收縮，影響血流灌注，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧[10]。另外宮縮會(huì)導(dǎo)致絨毛間隙血流迅速下降，與此同時(shí)，膽汁酸中的?；撬釙?huì)降低心肌收縮力，加重胎兒宮內(nèi)缺氧，最終導(dǎo)致新生兒窒息。也存在這幾個(gè)參考指標(biāo)會(huì)共同作用，相互影響，導(dǎo)致圍產(chǎn)兒預(yù)后變差的可能性，具體原因還需進(jìn)一步探究。